A nem meghatározása és a nemi differenciáció
A nemi szervek embrionális fejlődése
Jelen fejezetben röviden felvázoljuk a humán ivarfejlődés fontosabb eseményeit. Áttekintjük, hogyan történik a nem meghatározása, a nemi differenciáció és a nemi szervek embrionális fejlődése.
Az embriogenezis során az emlősöknél az ivarfejlődésben Lillie (1917) nyomán két egymást követő szakaszt szokás elkülöníteni. Az egyik a nemi determináció (Schafer & Goodfellow; Arboleda et al., 2014; Gamble & Zarkower, 2012) vagy másképpen elsődleges nemi determináció (Gilber, 2000; Sánchez & Chaouiya, 2016); a másik a nemi differenciáció (Arboleda et al., 2014; Gamble & Zarkower, 2012) vagy más néven másodlagos nemi determináció (Gilber, 2000; Sánchez & Chaouiya, 2016).
A megtermékenyülés pillanatában eldől a kromoszomális nem (normális esetben 46, XY vagy 46, XX), ami meghatározza, hogy az egyedfejlődés során here vagy petefészek alakul ki (Rey et al., 2020). A differenciálatlan kezdetleges gonádokból a fogantatástól számított 7-8. héten, amikor az embrió már ember formájú és hossza kb. 3 cm, here vagy petefészek kezd kifejlődni, ami által megtörténik a nemi determináció, vagyis a genetikai ivarmeghatározottság, azaz a gonadalis nem gének általi determinációja (Blecher &, Erickson, 2007; Klug et al., 2016; Rey et al., 2020). Ezt a folyamatot normális esetben kizárólag genetikai (kromoszomális) tényezők határozzák meg: az XY kariotípusú egyének hímneműek, a két X kromoszómával rendelkezők pedig nőneműek lesznek. A humán szex-determinációban számos gén vesz részt, például CBX2, WTI1, SRY, SOX9, EMX2, NR5A1, NROB1, DMRT1, ATRX, MAP3KI, FOG2, DHH, FGF9, WNT9, RSPO1, LHX9, SIX ¼, GATA4 (Ohnesong et al., 2014; Witchel, 2018; Ostrer, 2014; Lucas-Herald & Bashamboo, 2014; dos Santos et al., 2015; Arnold, 2017; O’Hanlan et al., 2018), de nagyon leegyszerűsítve a folyamat a következőképpen néz ki: ép Y-kromoszóma esetén az embrionális gonádból here fejlődik ki, az Y-kromoszóma, illetve a rajta elhelyezkedő SRY gén hiányában pedig ovarium alakul ki.
A másik alapvető esemény a szexuális differenciáció, melynek során a kialakult testis hormonokat és egyéb lokális faktorokat kezd termelni, aminek hatására kifejlődnek a belső és külső nemi szervek, valamint elindul az extragonadális szövetek (pl. az agy) differenciált formálódása. A nemi differenciáció végeredménye az, hogy a két nem egyedei nem csak a gaméták és a gonádok tekintetében, hanem számos más anatómiai, fiziológiai és viselkedésbeli vonatkozásban is különbözni fognak egymástól, némely esetben oly nagy mértékben, hogy egy kívülálló szemlélőnek, úgy tűnhet, hogy két különböző fajhoz tartozó egyedről van szó (Gamble & Zarkower, 2012).
Ez a folyamat a klasszikus elmélet szerint (lásd Az Agy Nemi Differenciációja fejezetet) döntően a gonadális hormonok irányítása alatt zajlik (Vilain, 2006; Ngun et al., 2011; Shah et al., 2013; Arboleda et al., 2014; Arnold, 2017; Sánchez & Chaouiya, 2016). E nézet szerint Y-kromoszóma hiányában mindenképpen női nem jön létre, vagyis a női fenotípus az SRY kaszkádrendszer aktivációjának és a következményes here által generált androgénhatás hiányában létrejövő passzív fejlődési útvonal (default developmental pathway) (Baskin, 2008, Arnold, 2017).
Sokáig (a XX. század végéig) úgy tartották, hogy két egymást követő különálló folyamatról van szó: a nemi determináció során a kromoszómákon levő gének határozzák meg a gonadális nemet, a nemi differenciáció pedig kizárólag hormonális hatás alatt történik (Arnold, 2004; Baskin, 2008). Azonban az utóbbi évtizedek eredményei alapján bebizonyosodott, hogy ez nem teljesen így van. Bár az androgénhatásnak a nemi differenciációban kétségtelenül kiemelt szerepe van, ennek egyes folyamatait direkt génhatások befolyásolják, ami független a tesztikuláris hormonoktól (Ellis & Erickson, 2017). Világossá vált, hogy a nemi kromoszómák még azelőtt nemi különbségeket hoznak létre a szervezet különböző szöveteiben, hogy a gonádok elkezdenének szteroid hormonokat termelni (Arnold, 2004). A nemi differenciáció több, egymással szoros összefüggésben és összhangban zajló, az intrauterin életben kezdődő és fiatal felnőttkorban a szexuális éréssel és a reproduktív működés kialakulásával befejeződő lépcsőzetes fejlődési folyamatok sokaságának az eredménye.
Összegezve tehát a gyerek nemét nem egyedül a gének döntik el. A férfi nemi hormonok döntő mértékben meghatározzák a születendő gyermek nemét. Sőt genetikai nemétől függetlenül a magzat csak akkor fejlődik fiúként, ha férfi nemi hormonok hatnak rá, here hiányában pedig – függetlenül a kromoszomális nemtől – női fenotípus fejlődik ki, beleértve a másodlagos nemi jellegeket (lásd alább).
A korai nemi differenciálódás folyamatának rövid vázlata
Az intrauterin egyedfejlődést a következő szakaszokra szokás bontani. Az 1-2. hét a sejtosztódás időszaka. A 2-8. hét az embrionális periódus, melynek végén az embrió emberi alakot vesz fel, hossza kb. 5,5 cm, testtömege kb. 14 g. Az összes lényeges szerv kezdetleges formában már jelen van. A 9-38. hétig tart a magzati periódus, melynek során a foetus testtömege 14 g-ról kb. 3500 g-ra növekszik, hossza pedig eléri az 51 cm-t (Cochard, 2012a; Schoenwolf et al., 2014; Sadler, 2019). Az ember intrauterin nemi differenciációjának fontosabb történéseinek időbeli sorrendje az 1. táblázatban látható.
A spermium és a petesejt összeolvadásakor megtörténik a fogantatás, ami után az osztódó zygota (morula, majd blastocysta) 5–7 nap alatt a petevezetéken át a méhbe jut, ahol a 7-11. napon hólyagcsíraként besüllyed, beágyazódik a megvastagodott nyálkahártyába.
A nemek közötti méretbeli különbség már a blastocysta (egérnél) és a zygota (embernél) szintjén megfigyelhető. Ezt az Y kromoszóma accelerációs, illetve az X kromoszóma késleltető hatásával magyarázzák (Mittwoch, 2000). Mindazonáltal a 6-8. embrionális hétig a két nem morfológiai fejlődése látszólag azonos (indifferens stádium), a férfi és a női útvonalat meghatározó tényezők még egyensúlyban vannak (lásd 2. ábra). A nemileg indifferens – tehát mindkét nemű ivarsejt létrehozására képes – ősivarsejtek a bekapcsolódó gének hatására az 5. héten a celoma felől bevándorolnak az ivarredőkbe, ami által elindul a gonádtelep fejlődése (Sizonenko, 1993; Szentágothai J & Réthelyi M, 2006). Mindkét nemben – ahogy ezt az 1. ábra mutatja és a 2. táblázatban is látható – azonos kezdetleges gonád figyelhető meg, amiből később akár női, akár férfi ivarmirigy fejlődhet ki, és mindkét nemben megtalálható mind a két páros genitális csatornatelep: közelebb a gonádokhoz a Wolff-cső (ductus mesonephricus), melyből a további fejlődés során a férfiaknál epididymis, ductus deferens, vesicula seminalis, ductus ejaculatorius és ureter lesz; tőlük távolabb a Müller-cső (ductus paramesonephricus), mely a belső női nemi szerveket fogja képezni, az uterust, az oviductust és a vagina felső harmadá[1] (Wizemann & Pardue, 2001; Wilson & Davies, 2007; Savic et al., 2010; Kronenberg et al., 2011;Ohnesong et al., 2014; Makiyan, 2016; Rey et al., 2016; Witchel, 2018).
- Ábra. A gonádok és a genitalis csatornák fejlődése (Kronenberg nyomán).

Férfinem (hímnem) kifejlődésének útvonala
Az Y-kromoszóma rövid karjának euchromaticus szakaszán található a here fejlődéséért és a következményes férfi nemi differenciálódásért felelős SRY gén (sex-related gene on the Y chromosone, vagy másképpen Sex-determining region of Y), mely a Sertoli-sejtekké differenciálódó embrionális gonadsejtekben fejeződik ki, és egy speciális faktor, a TDF (Testis Determining Factor, here-meghatározó faktor) termelését serkenti (lásd A Cerebrális és Pszichológiai Nemi Különbségek Genetikai Háttere fejezetet). Tulajdonképpen ez a gén határozza meg az egyed hím mivoltát (Wizemann & Pardue, 2001).
Az SRY gén a prenatális fejlődés 6-7. hete körül kapcsol be és egy genetikai, epigenetikai és hormonális folyamatokból álló bonyolult kaszkádot indít el (Vilain, 2000; Swaab, 2007; Arboleda et al., 2014; Kulathinal, 2016; Witchel, 2018; Rosenfeld, 2017; Hiort & Holterhus, 2000; Roselli, 2018). Interakcióba lép az X kromoszómán és az autoszómákon található gének termékeivel, aminek hatására 46,XY egyéneknél a bipotenciális gonádból here kezd formálódni. A tesztikuláris differenciálódásban többek között a következő tényezők töltenek be fontos szerepet: NRA1, FGF9[1], PGD2[2], DAX1, DHH, CBS2, GATA4, FOG2, CITED4, SOX3, SOX9, SOX10 és SOX13 (Witchel, 2018; Blaschko et al., 2012; Ohnesong et al., 2014; Ostrer, 2014; Lucas-Herald et Bashamboo, 2014; dos Santos et al., 2015; Arnold, 2017; O’Hanlan et al., 2018). Tehát bár az SRY önmagában elégséges a férfinem determinációjához, azaz a differenciálódás elindításához, azonban számos más, autoszomális és X-kromoszómára lokalizált gén is szükséges az SRY bekapcsolásához, illetve a szexuális differenciálódás teljes folyamatához. Például a 17-es kromoszómán lokalizált SOX9 transzkripciós faktort kódoló gén facilitálja a Sertoli-sejtek differenciálódását (Blaschko et al., 2012; Arboleda et al., 2014; Witchel, 2018).
A gesztációs időszak 7-8. hetében a herék funkcionálisan aktívvá válnak és 3 fontos biológiailag aktív molekulát, tesztikuláris hormont kezdenek termelni. A fejlődő here Sertoli-sejtjei termelik a TGF-β növekedési hormon családba tartozó Müller vezeték-gátló faktort[3], egy glycoproteint, mely az 52–70. gesztációs napok között a Müller-cső eredetű szerkezetek visszafejlődését okozza. A női nem irányában történő differenciálódás gátlódik (lásd 1. ábra), nem fejlődik ki a petevezeték, a méh és a hüvely felső szakasza (Lenroot & Giedd, 2010; Angelopoulou et al., 2006; Garrel et al., 2016; Arboleda et al., 2014; Hull and Dominguez, 2003). A Müller vezeték-gátló faktor termelését a már említett SOX9 gén aktiválja.
Fontos, hogy a normális hím (férfi) nemi differenciációhoz mindkét here meglétére szükség van. Mivel a Müller vezeték-gátló faktor (AMH) lokálisan hat, azon az oldalon, ahol nincs here, a Müller-féle csatorna AMH hiányában ki fog fejlődni (Al Remeithi & Wherrett, 2017).
Miután a 8. héten a Müller-cső visszafejlődött, megjelennek a Leydig-sejtek. Ezután nem sokkal, a 8-9. terhességi héttől megindul a Leydig-sejtek tesztoszterontermelése, aminek köszönhetően megy végbe majd a nemi szervek és az egész szervezet maszkulinizációja (Tapanainen et al., 1981; Grinspon et al., 2014; Griffin, 2004: 263). A magzati herék által termelt tesztoszteron a 9. héten már detektálható és maximumát a prenatális fejlődés 14-17. hetén éri el (Cole, 2010; Gooren & Byne, 2017).
A foetalis Leyding-sejtek differenciálódása és a korai tesztoszteron szekréció az első és második trimeszterben a placentáris humán koriális gonadotropin (hCG) koncentrációjától függ (Cole, 2010), ezt követően pedig a foetus hipofizisének saját lutenizáló hormonja (LH) irányítja ezt a folyamatot (Gooren & Byne, 2017). A hCG és az LH a tesztoszteron szintézisét az LH receptorokon (LHR) keresztül stimulálja (Hiort & Holterhus, 2000).
A magzati Leydig-sejtek a 12. gesztációs héttől kezdődően produkálják a másik biológiailag aktív molekulát, az inzulinszerű 3-as faktort (INSL3, Insulin-like peptide, korábban relaxin-like factor), melynek többek között – a tesztoszteronnal együtt – a herék leszállásában van fontos szerepe (Ivell & Anad-Ivell, 2009; Angelopoulou et al., 2006; Bay et al., 2007; Witchel, 2018).
A herék a hasüregben jönnek létre az embrionális fejlődés 3. hónapját követően, a 12-14. héten a belső inguinalis gyűrűben helyezkednek el (első fázis), majd a születés előtt egy hónappal (a terhesség 28-32. hetében) a lágyékcsatornán keresztül a herezacskóba süllyednek, ahol a testhőmérséklet 2-3 °C-kal alacsonyabb, ami ahhoz szükséges, hogy a herében egészséges spermiumok termelődjenek. Ez a herék leszállásának a második, inguinoscrotalis fázisa (Biason-Lauber & Konrad, 2008; Witchel, 2018). Az INSL3 kiütése cryptorchismust eredményez (Ivell et al., 2005; Bay & Anand-Ivell, 2014).
[1] fibroblaszt növekedési faktor 9.
[2] prosztaglandin D2 szintetáz.
[3] Több egyéb név alatt is szerepel az irodalomban: Müller féle regressziós faktor, anti-Müller hormon, angolul anti-Müllerian hormone (AMH), Müllerian-inhibiting factor (MIF, MIS).
A férfi nemi szervek differenciációja
A belső reproduktív traktus a férfiaknál és nőknél a prenatális fejlődés 56. napjáig egyforma (Gooren & Byne, 2017). A morfogenezis ezen szakaszában a férfi és a női foetus külső nemi szervei megkülönböztethetetlenek, átmeneti, bipoláris állapotban vannak.
A 2. hónapban fejlődnek ki a cloacamembrán körül azok a képletek, amelyek az indifferens külső nemi szervek telepét adják. Ezek az ivargumó (tuberculum genitale), a sinus urogenitalis, a páros ivarredők (plicae genitales)[1] és az ivarsáncok (tori genitales)[2] (Szentágothai J & Réthelyi M, 2006; FIPAT, 2017; Tanagho et al., 2020:17-30).
A külső genitáliák maszkulinizációja kb. a 9. héten az anogenitális távolság hosszabbodásával kezdődik (Thankamony et al., 2016). Ekkor a humán embrió hossza kb. 35-40 mm. A magzati herék (Leyding-sejtek) által termelt tesztoszteron hatására elindul a Wolff-cső eredetű szerkezetek (epididymis, vesicula seminalis, ductus ejaculatorius, vas deferens) fejlődése, virilizációja (Witchel, 2018; Tanagho et al., 2020) (lásd az 1. ábrát és a 2. táblázatot). Ahogy már említettük, a 10. héten a Müller vezeték-gátló faktor (AMH) hatására a magzat Müller-vezetéke, amelyből a további fejlődés során a női fenotípusra jellemző egyes szervek (méhkürtök, méh) keletkeznének, fiú magzatban elsorvad (O’Rahilly,1983; Rey et al., 2020;).
A tesztoszteronból képződő, nála 50-szer hatékonyabb aktív metabolit, az 5-alfa-dihidrotesztoszteron (DHT) a terhesség 6-12. hetében a külső nemi szervek (penis, scrotum) fejlődését serkenti, és a későbbiekben a prostata és az arc szőrzetének növekedésében is fontos szerepet fog játszani (Wilson, 1999; Hiort & Holterhus, 2000). A tesztoszteron 5-alfa-dihidrotesztoszteronná történő átalakulását a perifériás célszövetekben az 5α reduktáz enzim két típusa katalizálja. Az I. típus a bőrben és a májban expresszálódik, a II. típus pedig az urogenitális rendszerben és a májban (Wilson, 1999; Nef & Parada, 2000; Savic et al., 2010).
A 12. hét körül a genitális tuberculum (primordialis phallus) meghosszabbodik, és belőle lesz a penis dorsalis része (Blaschko et al., 2012). Az ivarredők az urogenitalis lemez két oldalán húzódva követik az ivargumó növekedését, és így a fejlődő penis ventralis felszínén egy középvonali barázda (sulcus urogenitalis) alakul ki (lásd a 2. táblázatot). A barázdát az ivarredők hátulról előrefelé terjedő összenövése csatornává, a férfi húgycső pars spongiosájává alakítják. Az összenövés során az urethra külső nyílása egyre inkább a glans felé vándorol (Szentágothai J & Réthelyi M, 2006). A penis és a clitoris méretében[3] – a férfi magzatoknál a 11-14. héten megfigyelhető tesztoszteron csúcs ellenére – a 14. hétig nem észlelhető különbség (Rey et al., 2020; Perlitz et al., 2011; Soto et al., 2020). Ezt követően a hímvessző folyamatosan növekszik. A 16. héttől a 38. hétig a penis hossza csaknem 20 mm-eres nagyobbodást mutat (Wiygul & Palmer, 2011). Egy normális újszülött penis hossza 3,5 cm (Baskin, 2008).
A 13. héten a labioscrotalis redők a középvonalban összenőnek és kialakítják a scrotumot (Hughes, 2011; Rey et al., 2016; Gooren & Byne, 2017; Szentágothai J & Réthelyi M, 2006).
A 11. héten a még nem differenciált urogenitalis sinusból fiú magzatban a prostata, a húgyhólyag és a húgycső egy szakasza kezd kifejlődni (Bakker & Baum, 2008; Savic et al., 2010; Rey et al., 2016). Az urethralis organogenesis a 14. héten fejeződik be, kivéve a fiziológiás ventralis curvaturát, ami a terhesség 6. hónapjáig megmarad (Rey et al., 2016; Bakker & Baum, 2008; Savic et al., 2010; Gooren & Byne, 2017).
[1] Más néven urogenitalis redők, plicae (uro)genitales, angolul urogenital folds (ld. FIPAT).
[2] Az irodalomban labioscrotalis redőként is ismert, latinul: tuberculum labioscrotale, plicae labioscrotales, angol nevei: labioscrotal swelling, genital swellings, labioscrotal folds (ld. FIPAT).
[3] Mérési módszertől függően 4-7 mm.
- ábra. A külső nemi szervek fejlődése. Az indifferens telepből a fejlődés normális körülmények között férfi (jobb oszlop) vagy női irányban (bal oszlop) halad tovább (Grumbach, 2011 nyomán).

Ahogy ezt a 2. ábrán is látszik, a belső és külső nemi szervek formálódása a terhesség 9-12. hetén veszi kezdetét (Grumbach et al., 2011), a külső nemi szervek legkorábban a 12. héttől különíthetők el, a 14-16. hét körül a genitáliák minden eleme nagyvonalakban már kialakult (Grinspon et al., 2014; Welsh et al., 2008), a 17-18. héten pedig a nemi szervek differenciációja már teljesen befejezettnek tekinthető (Shen et al., 2018). A 13. héten a magzat neme ultrahanggal 99-100%-os pontossággal határozható meg (Odeh et al., 2009).
A férfi külső genitáliák kifejlődéséhez számos gén aktív közreműködésére van szükség, melyek közül többet is sikerült azonosítani: MALMD1, CXorf6, ATRX, LHR, DMRT1, Fgf-9, Fgfr2, TSPYL1 (MacLaughlin & Donahoe, 2004; O’Hanlan et al., 2018).
A női nem kifejeződésének útvonala
A terhesség 6. hetében még nincs különbség a nőnemű és a hímnemű embrió között, de már a 6-7. héten az XY nemi kromoszómát hordozó gonád herévé, a 7-8. héten pedig az XX-es gonád petefészekké kezd differenciálódni (Arboleda et al., 2014; Rey et al., 2020). Vagyis az ovarium formálódása kb. 1-2 héttel később kezdődik, mint a tesztikuláris differenciáció.
Y-kromoszóma hiányában nem alakul ki a testis. Ha a here fejlődése nem indul el, vagy csak lassan zajlik, akkor a 12. embrionális héten megindul a gonád kéregállományának fejlődése. A kortikalizálódó gonádból petefészek lesz és a 16. héten megjelenik az első ovarium folliculus (Biason-Lauber & Konrad, 2008).
A petefészek kifejlődésében az Y-kromoszómán elhelyezkedő, a here fejlődéséért felelős gének hiánya döntő jelentőségű, hiszen here és az általa termelt tesztoszteron hiányában női nemi differenciálódás következik be, de a folyamatban az X-kromoszómán levő géneknek és a csírasejtekben képződő anyagoknak is szerepük van. Ezért a korábbi nézettel szemben, mely szerint a női nem kialakulása passzív úton megy végbe („default pathway”), egyre inkább úgy tűnik, hogy az ovarium differenciálódása egy aktív folyamat, melyben számos gén vesz részt (Bleicher & Erickson, 2007; Rey et al., 2020).
Például az X-kromoszóma rövid karján található DAX1 gén antagonizálja a SRY hatását és befolyásolja az ovárium kifejlődését (Vilain, 2000), a petefészekben a DAX-1 protein az SF-1-hez kötődik és gátolja az anti-Muller hormon expresszióját (dos Santos et al., 2015). A WNT4, FOXL2 és a béta-katenin gátolja a SOX9 kifejeződését a fejlődésben levő petefészek pregranulosa sejtjeiben. A WNT4 és az RSPO1 stabilizálja a béta-katenin expresszióját, elősegíti a sejtmagban történő akkumulációját. A béta-katenin itt kölcsönhatásba kerül a LEF1 faktorral és további gének transzkripcióját segíti elő (MacLaughlin & Donahoe, 2004; O’Hanlan et al., 2018; Rey et al., 2020). A női szex-determináló génnek is nevezett R-spondin1 (RSPO1) károsodása 46,XX kariotípus mellett férfi fenotípus megjelenését eredményezi (Arboleda et al., 2014; Witchel, 2018). A WNT4 útvonal felülszabályozza a follisztatint, mely gátolja az aktivin B-t és megakadályozza a testis-specifikus érrendszer kialakulását. Állatkísérleti vizsgálatokban több olyan faktort azonosítottak, melyek aktív szerepet játszanak a Wolff-cső visszafejlődésében (Witchel, 2018).
Az ösztrogének, melyeket a placenta, az anya ovariuma és mellékvesekérge termel, bár jelen vannak a magzat keringésében, az intrauterin időszak alatt szerepük a női nem nemi differenciációjában erősen vitatott (Jost, 1953; Kaludjerovic & Ward, 2012; Arnold, 2017). Az ösztrogének inkább a posztnatális fejlődésben van jelentőségük (Bakker & Baum, 2008). Így a klasszikus nézet szerint a női fenotípus kifejlődése lényegében statikus jelenség, vagyis a tesztoszteron szekréció hiányában alakul ki, és az ösztrogének ebben nem játszanak érdemi szerepet (lásd Az Agy Nemi Differenciációja fejezetet). Azonban az utóbbi időben nyilvánvalóvá vált, hogy a külső genitáliák kialakulása nem passzív folyamat, hanem ebben is számos gén vesz részt: NOBOX, BNP15, GDF9, FIGLA, FSHR (MacLaughlin & Donahoe, 2004; O’Hanlan et al., 2018), vagyis a női genitális fenotípus a magzati ovariumtól független genetikai program révén alakul ki. Ezt támasztják alá azok a megfigyelések, melyek szerint a 45,X és 46,XY kariotípusú személyeknél bilateralis gonadalis aplasia esetén, ugyanúgy, mint az aromatáz gén vonatkozásában kiütött („knockout”) egereknél, melyek nem képesek ösztrogént előállítani, női reproduktív traktus fejlődik ki (Rey et al., 2020).
A női nemi szervek differenciációja
Az anogenitális távolság nem növekszik, az ivarredők csak dorsalisan nőnek össze (frenulum labiorum pudendi), belőlük alakulnak ki a kis szeméremajkak. Az ivarsáncok csak ventralis és dorsalis végüknél nőnek össze (commissura labiorum), és labia majoravá alakulnak. (Szentágothai J & Réthelyi M, 2006; (Thankamony et al., 2016; Rey et al., 2020).
Az anti-Müller hormon (AMH) hiányában a Müller-cső indul fejlődésnek. Belőle fejlődnek a tubák, a középen egyesült részéből az uterus, cervix és a vagina felső harmada (dos Santos et al., 2015). A hüvely alsó szakasza és az urethra az urogenitalis sinusból alakul ki (Bakker & Baum, 2008; Savic et al., 2010; Rey et al., 2020; Kronenberg et al., 2011). Mind az urethra, mind a vagina a perineum felé nyílik. (Witchel, 2018; dos Santos et al., 2015).
Mivel a tesztoszteron nem termelődik, a Wolff-cső a 10. héten visszafejlődik, de nem is sorvad el teljesen, a tubák és a hüvely mellett húzódik (Gartner-járat). Felső és alsó szakaszából felnőttkorban ciszták képződhetnek (O’Rahilly,1983; Biason-Lauber et Konrad, 2008). Androgének (tesztoszteron és dihidrotesztoszteron) hiányában a primordialis struktúrákból (tuberculum genitale, urogenitalis barázda és sinus, labiosacralis redő) clitoris, urethra, vagina, kis és nagy szeméremajkak alakulnak ki (Hughes, 2011; Blaschko et al., 2012). Lásd az 1. és a 2. táblázatot.
- Táblázat. A humán nemi differenciáció eseményeinek időbeli sorrendje (O’Rahilly,1983, ill. Rey és mtsai, 2020 alapján)
A fogantatástól számított életkor | Ülőmagasság (CRL)[1] | Események/Történések |
22. nap | 2-3 mm | Az intermedier mesoderma láthatóvá válik. Primordiális csírasejtek a szikhólyagban. |
24. nap | 2,5-4,5 mm | Szolid Wolff-cső formálódik. A primordiális csírasejtek az ősbélbe vándorolnak. |
26. nap | 3-5 mm | A Wolff-csőnek kialakul a lumene. Primordiális csírasejtek az ősbélben. |
28. nap | 4-6 mm | A primordiális csírasejtek az urogenitális redőbe vándorolnak. |
32. nap | 5-7 mm | Kialakul az (indifferens) gonádtelep. A Wolff-cső növekedése. |
33-37. nap | 7-11 mm | A primordiális őssejtek elérik az ivarredőket. Jól felismerhető az urogenital sinus. A Müller-cső differenciációja. Látható a tuberculum genitalis és az uretrális redő. |
41-44. nap | 11-17 mm | A seminiferus köteg differenciációja. Megjelenik az urogenitális sinus pelvicus és phallicus része. |
44-50. nap | 15-20 mm | Ősivarsejtek a seminiferus kötegben (tubuli seminiferi). |
50-60. nap | 30 mm | Elindul az AMH szekréciója. Leyding-sejtek differenciációja. A Müller-cső cranialis része elkezd visszafejlődni. |
9. hét | 40 mm | A Leyding-sejtek tesztoszteront termelnek. Az urogenitalis sinus és a külső nemi szervek maszkulinizációjának kezdete. |
10 hét | 45-50 mm | Az oocyták meiotikus osztódása a medullában. A nőknél a Wolff-cső elkezd visszafejlődni. A férfiaknál eltűnik a Müller-cső. Megjelenik a prosztatabimbó. |
12. hét | 55-60 mm | A vaginalemez kialakulása. Megjelennek a primordialis folliculusok. Kialakulnak az ondóhólyagok (vesicula seminalis). A here a belső inguinalis gyűrűben található. |
14. hét | 70 mm | A férfi urethralis organogenesis befejezése. |
16. hét | 100 mm | Megjelennek a primer folliculusok |
20. hét | 150 mm | A tesztoszteron serumszintje alacsony utriculus prostaticus kialakulása |
22. hét | 180 mm | A vagina eléri a perineumot. |
24. hét | 200 mm | Megjelennek a Graff-tüszők. A penis növekedésének kezdete. |
27-30. hét | 230-265 mm | A hereleszállás inguino-scrotalis szakasza. |
36. hét | 300 mm | A secunder és tertier folliculusok AMH-t termelnek. |
[1] CRL (Crown-rump length): a fejtetőtől a farokcsontig mért hossz.
- táblázat. Az ivarszervek telepeinek származékai nőben és férfiben (Cochard, 2012b; Jones & Lopez, 2014; Ray et al., 2020; FIPAT; Jones, 2006; Szentágothai J & Réthelyi M, 2006 alapján).

A teljes szöveg itt tölthető le:
Irodalomjegyzék
Al Remeithi S & Wherrett DK. Obgyn Key. Disorders of Sex Development. Jun 6, 2017 https://obgynkey.com/disorders-of-sex-development-5/ (letöltés: 2021.08.09).
Angelopoulou R, Lavranos G, Manolakou P. Establishing sexual dimorphism in humans. Coll Antropol. 2006 Sep;30(3):653-8.
Arboleda VA, Sandberg DE, Vilain E. DSDs: genetics, underlying pathologies and psychosexual differentiation. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(10):603-615.
Arnold AP. A general theory of sexual differentiation. J Neurosci Res. 2017 Jan 2;95(1-2):291-300.
Arnold AP. Sex chromosomes and brain gender. Nat Rev Neurosci. 2004 Sep;5(9):701-8.
Bakker J, Baum MJ. Role for estradiol in female-typical brain and behavioral sexual differentiation. Front Neuroendocrinol. 2008;29(1):1–16.
Baskin LS. Abnormalities of sexual Determination and Differentiation in Tanagho E, McAninch JW. (ed.). Smith’s General Urology. London: McGraw-Hill, 17th edition, 2008.
Bay K, Anand-Ivell R. Human Testicular Insulin-Like Factor 3 and Endocrine Disrupters. Vitamins & Hormones. 2014; 94: 327-348.
Bay K, Virtanen HE, Hartung S, Ivell R, Main KM, Skakkebaek NE, Andersson AM, Nordic Cryptorchidism Study G. Toppari J. Insulin-like factor 3 levels in cord blood and serum from children: effects of age, postnatal hypothalamic-pituitary-gonadal axis activation, and cryptorchidism. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4020–7.
Biason-Lauber A, Konrad D. WNT4 and sex development. Sex Dev. 2008;2(4-5):210-8.
Blaschko SD, Cunha GR, Baskin LS. Molecular mechanisms of external genitalia development. Differentiation. 2012;84(3):261–268.
Blecher SR, Erickson RP. Genetics of sexual development: a new paradigm. Am J Med Genet A. 2007 Dec 15;143A(24):3054-68.
Cochard LR. Ch. 3 The Nervous System. In Cochard LR. Netter’s Atlas of Human Embryology. Saunders, Elsevier Inc. 2012a. pp. 51-82.
Cochard LR. Ch. 7 The Urogenital System. In Cochard LR. Netter’s Atlas of Human Embryology. Saunders, Elsevier Inc. 2012b. pp. 157-184.
Cole LA. Biological functions of hCG and hCG-related molecules. Reprod Biol Endocrinol. 2010;8:102.
dos Santos AC, Viana DC, de Oliveira GB, Lobo LM, Assis-Neto AC. Intrauterine sexual differentiation: biosyntesis and action of sexual steroid hormones. Braz. arch. biol. technol. [Internet]. 2015 June; 58(3): 395-405. https://www.scielo.br/j/babt/a/pxsr3F4B5KNpMLdj9g7NhVC/?lang=en (letöltés: 2019.09.10).
Ellis PJ, Erickson RP. Genetics of Sex Determination and Differentiation. In: Fetal and Neonatal Physiology (Fifth Edition) 2017; Vol.2, 1510–1519.e4.
FIPAT. Terminologia Embryologica. 2nd ed. FIPAT.library.dal.ca. Federative International Programme for Anatomical Terminology, February 2017 http://fipat.library.dal.ca/wp-content/uploads/2017/02/FIPAT-TE2-Part3.pdf (letöltés. 2020.02.18).
Gamble T, Zarkower D. Sex determination. Curr Biol. 2012 Apr 24;22(8):R257-62.
Garrel G, Racine C, L’Hôte D, et al. Anti-Müllerian hormone: a new actor of sexual dimorphism in pituitary gonadotrope activity before puberty. Scientific Reports. 2016;6:23790.
Gilber SF. Developmental Biology, 6th edition. Sinauer Associates; 2000.
Gooren LJ, Byne W. Sexual Orientation in Men and Women. In Pfaff DW (Ed.), Joëls M(Ed.) Hormones, Brain and Behavior, 3rd Edition Vol. 4: Clinically Important Effects on Brain and Behavior. Academic Press (Elsevier), London, UK, 2016, pp. 151-168.
Griffin JE (ed.). Textbook of Endocrine Physiology. Oxford University Press, 2004.
Grinspon RP, Loreti N, Braslavsky D, Valeri C, Schteingart H, Ballerini MG, Bedecarras P, Ambao V, Gottlieb S, Ropelato MG, Bergada I, et al. Spreading the clinical window for diagnosing fetal-onset hypogonadism in boys. Front Endocrinol (Lausanne) 2014;5:51.
Grumbach MM et al. Disorders of sexual differentiation. In: Wilson JD et al, eds. Williams’ textbook of endocrinology. Philadelphia: Saunders; 2011:882
Hiort O, Holterhus PM. The molecular basis of male sexual differentiation. Eur J Endocrinol. 2000 Feb;142(2):101-10.
Hughes IA. Minireview: Sex Differentiation. Endocrinology. 2011; 142(8):3281–3287
Hull EM, Dominguez JM. Chapter 12 Sex Behavior in Handbook of Psychology. Volume 3 Biological Psychology.Gallagher M and Nelson RJ Volume Editors, Wiley; 2003.
Ivell R, Anand-Ivell R. Biology of insulin-like factor 3 in human reproduction. Hum Reprod Update. 2009 Jul-Aug;15(4):463-76.
Ivell R, Hartung S, Anand-Ivell R. Insulin-like factor 3: where are we now? Ann N Y Acad Sci. 2005 May;1041:486-96.
Jones RE. Ch. 5. Sexual Differentiation. In Jones RE. Human Reproductive Biology, Third Edition. Academic Press. 2006. pp. 127-148.
Jones RE, Lopez HK. Ch. 5. Sexual Differentiation. In Jones RE, Lopez HK. Human Reproductive Biology, 4th edition. Elsevier. 2014. pp. 87-102.
Jost A. Problems of fetal endocrinology: the gonadal and hypophyseal hormones. Recent Prog. Horm. Res. 1953; 8:379-418 (idézi Ray et al., 2020).
Kaludjerovic J, Ward WE. The Interplay between Estrogen and Fetal Adrenal Cortex. J Nutr Metab. 2012;2012:837901.
Klug WS, Cummings MR, Spencer CA, Palladino MA. Ch.5. Sex Determination and Sex Chromosomes, pp: 100-113 In Klug WS, Cummings MR, Spencer CA, Palladino MA. Essentials of Genetics, 9th Edition. Pearson International. 2016.
Kronenberg H, et al. Williams’ textbook of endocrinology. Philadelphia: Saunders; 2011. https://obgynkey.com/disorders-of-sex-development-5/ (letöltés: 2019.05.09).
Lenroot RK, Giedd JN. Sex differences in the adolescent brain. Brain and cognition. 2010;72(1):46.
Lillie FR. Sex-Determination and Sex-Differentiation in Mammals. Proc Natl Acad Sci U S A. 1917;3(7):464-470.
Lucas-Herald AK, Bashamboo A. Gonadal development. Endocr Dev. 2014;27:1-16.
MacLaughlin DT, Donahoe PK. Sex determination and differentiation. N Engl J Med. 2004;350 [4]:367–378
Makiyan Z. Studies of gonadal sex differentiation. Organogenesis. 2016 Jan 2;12(1):42-51.
Mittwoch U. Genetics of sex determination: exceptions that prove the rule. Mol Genet Metab. 2000 Sep-Oct;71(1-2):405-10.
Nef S, Parada LF. Hormones in male sexual development. Genes Dev. 2000 Dec 15;14(24):3075-86.
Ngun TC, Ghahramani N, Sánchez FJ, Bocklandt S, Vilain E. The genetics of sex differences in brain and behavior. Front Neuroendocrinol. 2011;32(2):227–246.
Odeh M, Granin V, Kais M, Ophir E, Bornstein J. Sonographic fetal sex determination. Obstet Gynecol Surv. 2009 Jan;64(1):50-7.
O’Hanlan KA, Gordon JC, Sullivan MW. Biological origins of sexual orientation and gender identity: Impact on health. Gynecol Oncol. 2018 Apr;149(1):33-42.
Ohnesorg T, Vilain E, Sinclair AH. The genetics of disorders of sex development in humans. Sex Dev. 2014;8(5):262-72.
O’Rahilly R. The timing and sequence of events in the development of the human reproductive system during the embryonic period proper. Anat. Embryol. (Berl.). 1983;166:247–261.
Ostrer H. Disorders of sex development (DSDs): an update. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(5):1503-1509.
Perlitz Y, Keselman L, Haddad S, Mukary M, Izhaki I, Ben-Ami M. Prenatal sonographic evaluation of the penile length. Prenat Diagn. 2011 Dec;31(13):1283-5.
Rey R, Josso N, Racine C. Sexual Differentiation. [Updated 2020 May 27]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279001/ (letöltés: 2021.05.07).
Roselli CE. Neurobiology of gender identity and sexual orientation. J Neuroendocrinol. 2018;30(7):e12562.2.
Rosenfeld CS. Brain Sexual Differentiation and Requirement of SRY: Why or Why Not? Frontiers in Neuroscience. 2017;11:632.
Sadler TW. Langman’s medical embryology. Central Nervous System. Fourteenth edition. Philadelphia. 2019. pp. 313-350.
Sánchez L, Chaouiya C. Primary sex determination of placental mammals: a modelling study uncovers dynamical developmental constraints in the formation of Sertoli and granulosa cells. BMC Syst Biol. 2016;10(1):37.
Savic I, Garcia-Falgueras A, Swaab DF. Sexual differentiation of the human brain in relation to gender identity and sexual orientation. Prog Brain Res. 2010;186:41-62.
Schafer AJ, Goodfellow PN. Sex determination in humans. Bioessays. 1996 Dec;18(12):955-63.
Schoenwolf GC, Bleyl SB, Brauer PR, Francis-West PH. Larsen’s Human Embryology. Churchill Livingstone. 2014. pp. 197-233.
Shah NM, Jessell TM, Sanes JR. Sexual. Differentiation of the Nervous System. in: Kandel ER et al. (ed.). Principles of Neural Science. 5th edition. The McGraw-Hill Companies, Inc. NY. 2013
Shen J, Cunha GR, Sinclair A, Cao M, Isaacson D, Baskin L. Macroscopic whole-mounts of the developing human fetal urogenital-genital tract: indifferent stage to male and female differentiation. Differentiation. 2018;103:5–13.
Sizonenko PC. in Pediatric Endocrinology, edited by J. Bertrand, R. Rappaport, and PC Sizonenko, (Baltimore: Williams & Wilkins, 1993), pp. 88–99
Soto ÁL, González JLM, López-Perez R, Fernández ML, Martínez-Uriarte J, Izquierdo OG. Sonographic measure techniques of fetal penile length. Obstet Gynecol Sci. 2020;63(5):555-564.
Swaab DF. Sexual differentiation of the brain and behavior. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007;21(3):431-444.
Szentágothai J, Réthelyi M. Funkcionális anatómia II. Medicina Könyvkiadó Zrt., Bp. 2006
Tanagho EA, Nguyen HT, DiSandro M. Ch. 2. Embryology of the Genitourinary System. In McAninch JW, Lue TL (eds.). Smith & Tanagho’s General Urology. 19th ed.. McGraw Hill. 2020.
Tapanainen J, Kellokumpu-Lehtinen P, Pelliniemi L, Huhtaniemi I. Age-related changes in endogenous steroids of human fetal testis during early and midpregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1981 Jan;52(1):98-102.
Thankamony A, Pasterski V, Ong KK, Acerini CL, Hughes IA. Anogenital distance as a marker of androgen exposure in humans. Andrology. 2016;4(4):616–625.
Vilain E. Genetics of intersexuality. Journal of Gay & Lesbian Psychotherapy. 2006;10:9–26
Vilain E. Genetics of sexual development. Annu Rev Sex Res. 2000;11:1-25.
Welsh M, Saunders PT, Sharpe RM. The critical time window for androgen-dependent development of the Wolffian duct in the rat. Endocrinology. 2007;148:3185–3195.
Wilson CA, Davies DC. The control of sexual differentiation of the reproductive system and brain. Reproduction. 2007; 133 331–359
Wilson JD. The Role of Androgens in Male Gender Role Behavior. Endocrine Reviews. 1999; Volume 20, Issue 5, 1 October 1999, 726–737.
Witchel SF. Disorders of sex development. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018 Apr;48:90-102.
Wiygul J, Palmer LS. Micropenis. ScientificWorldJournal. 2011 Jul 28;11:1462-9.
Wizemann TM, Pardue ML (eds.). Institute of Medicine (US) Committee on Understanding the Biology of Sex and Gender Differences. Exploring the Biological Contributions to Human Health: Does Sex Matter? Washington (DC): National Academies Press (US); 2001.