Összefoglalás

A fejezetben rövid áttekintést nyújtunk az interszexualitásról, az atípusos nemi fejlődésről. Ismertetjük az epidemiológiai adatokat és a klasszifikációt. Részletesebben foglalkozunk azokkal a kórképekkel, melyek fontosak lehetnek a pszichoszexuális fejlődés megértése szempontjából. Megvizsgáljuk, milyen következtetések vonhatók le az interszex állapotok tanulmányozásából arra vonatkozóan, hogy a hormonális környezet milyen szerepet játszik a nemi identitás, nemi orientációs és nemi szerep kialakulásában. Végül bemutatjuk és kritikai elemzés alá vetjük a genderideológiának az interszexualitás depatologizációjára irányuló törekvéseit.

A normális humán fejlődés megköveteli a genetikai nem (gonoszómák), a gonadális nem (herék vagy petefészek, ill. az ondó- és petesejtek), a genitális nem (belső és külső nemi szervek), szomatikus tulajdonságok (másodlagos nemi jelleg) és a pszichés nem (nemi identitás, nemi orientáció és nemi szerep) közötti kompatibilitást (lásd A Nemiség Szintjei fejezetet). A legtöbb esetben, amikor ezek a szintek vagy összetevők egymással összhangban fejlődnek ki, a nem meghatározása nem okoz nehézséget: az egyén férfi vagy női nemhez tartozik. Azonban bizonyos ritka fejlődési zavarok esetében, többnyire valamilyen ritka genetikai mutáció következtében ez a harmónia felborul és a nem meghatározása nehézséget okozhat.

A nemi fejlődési rendellenességek olyan congenitalis állapotok, ahol a kromoszomális (genetikai), gonadális vagy anatómiai (genitális) nem atípusos, illetve a nemiség említett szintjei között össze nem illés tapasztalható (Hughes et al., 2006; Pasterski, 2008; Hines, 2010; Hughes et al., 2012; Mittal et al., 2013; Arboleda et al., 2014; Achermann & Hughes, 2016; Witchel, 2018; Délot & Vilain, 2019; León et al., 2019; García-Acero et al., 2020; Sandberg & Gardner, 2022; McElreavey & Sinclair, 2022). Ugyis lehet fogalmazni, hogy az elsődleges nemi jellegek atipikus fejlődése figyelhető meg, ami általában, de nem mindig a nemi szervek kétértelműségét eredményezi (Hughes et al., 2006; Pasterski et al., 2010; Houk & Lee, 2012). A nemi fejlődési rendellenességben (disorders of sex development, DSDs) szenvedő betegek gondozásával kapcsolatos európai konszenzus nyilatkozat szerint a nemi fejlődési rendellenességek alatt, melyeket újabban „különbségek a nemi fejlődésben” javasolt említeni, az urogenitális és reproduktív rendszer veleszületett állapotok nagy csoportját kell érteni, melyek kialakulása a normális humán szex determináció és/vagy differenciációtól való eltérésnek tulajdonítható (Cools et al., 2018; Witchel, 2018).

Korábban a sokkal szűkebb interszexualitás fogalom volt használatban, ami elsődlegesen olyan fejlődési rendellenességekre vonatkozott, melyeknél újszülöttkorban – az elégtelen (46,XY kariotípus esetében) vagy nem megfelelő (46,XX kariotípus esetében) prenatális androgén expozíciónak köszönhetően – a külső genitáliák kétértelműsége volt megfigyelhető (Reiner & Reiner, 2004).

Az érintett személyeknél a kórkép felismerésre kerülhet rögtön a születés után a külső genitáliák kétértelműségének köszönhetően. Más esetekben a diagnózis csak később derül ki, például a posztnatális virilizáció, a pubertás késése vagy az infertilitás okán (Achermann & Hughes, 2016).

Prader stádiumok

A külső genitáliák kétértelműsége azt jelenti, hogy az egyén a külső nemi szervei alapján egyértelműen nem határozható meg sem férfi, sem női nemhez tartozóként, hanem e tekintetben köztes állapotot foglal el a két nem között: vagy a férfi nemi szervek feminizációja, vagy a női nemi szervek virilizációja figyelhető meg.

A külső női genitáliák virilizációja mértékének jelölésére a Prader által 1954-ben bevezetett osztályozást szokták használni (Prader, 1954). Ennek alapján, ahogy az 1. ábrán is látható, a 0 stádium a normális női külső nemi szervet jelöli; az I. stádiumra jellemző a kissé megnagyobbodott clitoris, normális orifitium vaginae;  a II. stádium esetében mérsékelt clitoromegalia, partialis posterior labioscrotalis fusio figyelhető meg, a vagina és az urethra az urogenitalis sinusba nyílik; a III. stádium clitoromegaliát és a labia minora partialis posterior fúzióját jelenti; a IV. stádiumban a clitoris phallus méretű, a labia minor teljes posterior fúziója és perinealis hypospadiasis figyelhető meg; az V. stádiumban férfiakra jellemző hímvesszőt találunk, a normálisnak tűnő scrotum üres, az urogenitalis sinus a penis urethrajává transzformálódott, melynek nyílása a glans penisen van, teljes labioscrotalis fusio észlelhető (Mah et al., 2017. McNamara et al., 2017; Flück et al., 2023).

  1. ábra. A külső női nemi szervek virilizációjának Prader-féle osztályozása (Prader, 1954; Mah et al., 2017).
Prader-féle osztályozás

Ehhez hasonló a Quigley-féle skála (lásd 2. ábra), amivel a külső férfi genitáliák feminizációjának mértékét szokták meghatározni (teljes és részleges) androgén inszenzitivitási szindróma esetén (Quigley et al., 1995; Sultan et al., 2001; Galani et al., 2008; El-Sherbiny, 2013; Flück et al., 2023).

Az 1. fokozat a külső genitáliák teljes maszkulinizációját jelenti; a 2-5. fokozat a nemi szervek csökkenő virilizációját és egyre növekvő feminizációját jelöli; 6. fokozat esetében a külső genitáliák teljesen feminizáltak és a fanszőrzet is jelen van; a 7. fokozat azt jelenti, hogy a külső nemi szervek teljesen feminizáltak, de a fanszőrzet hiányzik.

  1. ábra. A külső férfi nemi szervek feminizációjának Quigley-féle osztályozása (Quigley et al., 1995).
Quigley-féle osztályozás

Epidemiológia

Hagyományosan az interszexualitás, vagy az új terminológia szerint a nemi fejlődési rendellenességek[1] előfordulási gyakoriságát úgy szokták megadni, hogy minden 4500 vagy 5000 élveszületésre 1 ilyen eset jut (Hamerton et al., 1975; Hughes et al., 2006; Thyen et al., 2006; Walia et al., 2018). Azonban az utóbbi időben több vita merült fel ezzel kapcsolatban. Többen azt írják, hogy minden 100 újszülött közül 1 a nemi fejlődési rendellenesség valamilyen formájával jön a világra (pl. Ainsworth, 2015). Nem ritkán olyan szélsőséges véleményekkel is lehet találkozni, melyek szerint az interszex állapotok incidenciája elérheti az 1,7%-ot (Fausto-Sterling, 1993; Blackless et al., 2000) vagy akár a 4%-ot is (Fausto-Sterling, 2000)[2] .

Ezzel szemben más szerzők továbbra is ennél sokkal kisebb incidenciát jelölnek meg. Például Hughes és mtsai (2007) szerint a genitális nem kétértelműsége 1:2000 – 1:4500 gyakorisággal fordul elő, amit Witchel (2018) is idéz. Makiyan (2016), valamint Lee és mtsai (2016) pedig azt írják, hogy a szomatikus interszexualitás incidenciája az (élveszületett) újszülötteknél 1:4500 – 1:5500[3]. Hasonló arányokról számol be Sax (2002) is, véleménye szerint az interszexualitás csak a lakosság kb. 0,018%-át érinti.

Újabban García-Acero és mtsai (2020) azt írják, hogy a 46,XY kariotípus nemi fejlődési rendellenességeinek (döntően CAIS) incidenciája globálisan 1: 20 000 születés, míg a 46,XX kariotípus nemi fejlődési rendellenességei esetében (döntően CAH) az incidenciát 1:14 000 – 15 000-re teszik. A CAH és a gonadalis dysgenesis a nemi szervek kétértelműségével járó nemi fejlődési rendellenességek kb. felét képezi.

Amennyiben egyes szerzők a hagyományos 1:4500 – 1:5500 élveszületésnél jóval magasabb előfordulási gyakoriságot adnak meg, mint Blackless és mtsai (2000) a sokat idézett közleményükben, ez csakis annak tudható be, hogy olyan kórképeket is ide sorolnak, melyek valójában nem vagy csak nagyon ritkán járnak a nemi szervek kétértelműségével, ilyen például a késői kezdetű ún. nem-klasszikus adrenalis hyperplasia (CAH)[4]  (Nordenström et al., 2002; Berenbaum et al., 2018; Jha & Turcu, 2021), vagy a cryptochismus és a hypospadiasis[5], melyek gyakran izolált formában fordulnak elő, vagyis nem mindig társulnak nemi fejlődési rendellenességhez tartozó kórképekkel. De meg lehet említeni a Klinefelter- (Achermann & Hughes, 2016; Griffiths, 2018; Los et al., 2023), a Turner- szindrómát (Achermann & Hughes, 2016; Cui et al., 2018; Griffiths, 2018), melyeket az az új klasszifikáció szerint (lásd alább) ugyan a nemi fejlődési rendellenességekhez sorolják, valójában nem okozzák a külső nemi szervek kétértelműségét.

Sax (2002) szerint interszexualitásról valójában csak azokban az esetekben lehet beszélni, amikor a kromoszomális és a fenotípusos (gonadális és/vagy genitális) nem között össze nem illés áll fenn, vagy amikor a fenotípus nem illeszthető be sem a férfi, sem a női kategóriába. Azok az állapotoknak, melyeknél a kromoszomális nem nincs összhangban a fenotipikus nemmel vagy melyek a fenotípus szerint nem illeszkednek sem a férfi, sem a női nembe, a populáció 0,018%-nál fordul elő (Sax, 2002). Az emberek több mint 99,98%-áról egyértelműen kijelenthető, hogy ők férfiak vagy nők. Ezért téves (nem állja meg a helyét) az az állítás, mely szerint a lakosság 1,7%-a a két nem között helyezkedik el (Fausto-Sterling, 2000; Blackless et al., 2000). Az interszex állapotok messze nem olyan gyakoriak, mint azt sokan sugallják, minden 10 000 élveszületésre kevesebb mint 2 ilyen eset jut.

Érdemes még megemlíteni, hogy a nemi fejlődési rendellenességek előfordulási gyakoriságában az etnikai hovatartozás függvényében nagy változatosság figyelhető meg, az incidencia a legmagasabb a dél-afrikai lakosság körében (Witchel, 2018).

[1] Bár az interszexualitás és a nemi fejlődési rendellenességek között nincs teljes átfedés, ha az előfordulási gyakoriságot nézzük, a két forgalom között nincs lényeges különbség.

[2] Fausto-Sterling ezt a 4%-os előfordulási arányt John Money-nak tulajdonította, azonban az utóbbi cáfolta, hogy a témával kapcsolatban bármikor is ilyen számot adott volna meg (Blackless et al., 2000).

[3] Egyes országokban, pl. Szaúdi-Arábiában és Egyiptomban ennél magasabb incidencia (1:2500, ill. 1:3000) figyelhető meg, ami feltehetően legalább részben a rokonházasság gyakoriságával magyarázható (Rjiba et al., 2023).

[4] Késői kezdetű CAH-ban szenvedő a nőnemű újszülötteknél legfeljebb mérsékelt clitoromegalia fordulhat elő.

[5] A hypospadiasis prevalenciája kb. 20-30:10000 születés (Nordenvall et al., 2014; Yu et al., 2019). Jelen lehet izolált formában vagy összetett interszex állapotok részét képezheti. Gyakran fordul elő együtt a cryptorchismussal (Shnorhavorian & Fechner, 2024). Az utóbbi prevalenciája 0,4% (Blackless et al., 2000).

 

  1. táblázat. Az atípusos szexuális fejlődés incidenciája (Blakless et al., 2000).

[6] Amennyiben nem csak a nem-klaszikus CAH-ot, hanem az izolált hypospadiasis és cryptorchismus eseteit is ide soroljuk, Blackless és mtsai (2000) szerint ez az arány elérheti a 2,27%-ot.

Etiológia

 Az interszex állapotok általában genetikai mutáció okozta endokrin kórképek, melyek a nemi differenciáció zavarával járnak és a kromoszomális, gonadális és genitális nem közötti diszkrepanciát eredményezik.  Több száz ilyen ritka szindróma ismert (Mittal et al., 2013; Arboleda et al., 2014; McElreavey & Sinclair, 2022). A kórképek tágabb csoportját lefedő nemi fejlődési rendellenességek fogalomba olyan anomáliák is beletartoznak, melyek hátterében celluláris és szöveti növekedési faktor zavarok, sejt- és szövetmigrációs hibák, a medence szerveinek defektusai állnak, melyek gyakran hormonális és kromoszomális eltérések hiányában is genitális eltérésekhez vezetnek (Reiner & Reiner, 2004).

Az interszex állapotok azért léteznek, mert a populációkban újra és újra (de novo) megjelennek ezek a mutációk (az érintett gének recesszív módon öröklődnek) vagy az embrionális fejlődésben bekövetkezett zavar okozza őket. Mindeddig a nemi fejlődési rendellenességek genetikai vagy molekuláris hátterét csak az esetek egy részénél sikerült kideríteni, Ono és Harley (2013) ezt az arányt 20%-ra, míg Kremen és mtsai (2017) 35%-ra teszik.

A genitális fejlődés kétértelműsége általában a három alábbi mechanizmus egyikének tulajdonítható:

1) a herék nem termelnek a férfi embrió virilizációjához szükséges elegendő androgént, aminek hátterében a testis fejlődési rendellenessége vagy a tesztoszteron bioszintéziséhez szükséges valamelyik enzim elégtelensége áll (5α-reduktáz-2 hiány, 17β-hidroxiszteroid dehidrogenáz-3 hiány);

2) a herék megfelelő mennyiségű tesztoszteront állítanak elő, azonban az androgénreceptor hibája miatt az embriónak a férfi hormon általi normális virilizációja nem tud végbe menni (pl. CAIS).

3) a női embrióban androgén túltermelődés áll fenn, mint a congenitalis adrenalis hyperplasia esetében, amit leggyakrabban a szteroid 21-hidroxiláz hiány okoz (Wilson, 1999).

Klasszifikáció

 A legáltalánosabban elfogadott, Hughes és mtsai (2006) által javasolt klasszifikáció szerint a nemi fejlődési rendellenességek három nagy csoportját különítik el: a 46,XY kariotípus nemi fejlődési rendellenességei, a 46,XX kariotípus nemi fejlődési rendellenességei, és a szex kromoszómák számbeli eltéréseihez köthető nemi fejlődési rendellenességek (lásd a 2. táblázatot). Azonban bizonyos állapotok, mint például az ovotesztikuláris nemi fejlődési rendellenesség és a gonáddiszgenezis, egyértelműen egyik csoportba sem illeszthetők be vagy több mint egy kategóriába is tartozhatnak (Pasterski, 2008; Achermann & Hughes, 2016; Witchel, 2018; Délot & Vilain, 2019).

  1. táblázat.  Nemi fejlődési rendellenességek osztályozása (Achermann & Hughes, 2016)

Nemi kromoszómák számbeli eltéréseihez köthető nemi fejlődési rendellenességek

 

A 46,XY kariotípus nemi fejlődési rendellenességei

 

A 46,XX kariotípus nemi fejlődési rendellenességei

 

(A) 45,X (Turner-szindróma és változatai)

 

(A) Tesztikuláris fejlődés zavarai

 

(A) Ovariális fejlődés zavarai

 

1. Complett vagy partialis gonadalis dysgenesis (pl. SF1/NR5A1, WT1, GATA4, FOG2/ZFPM2, CBX2, SRY, SOX9, MAP3K1, DMRT1, TSPYL1, DHH, ARX, MAMLD1/CXorf6 mutációk)

 

1. Gonadalis dysgenesis

2. Ovotesztikuláris nemi fejlődési rendellenesség

(B) 47,XXY (Klinefelter-szindróma és változatai)

 

2. Ovotesztikuláris nemi fejlődési rendellenesség

 

3. Tesztikuláris nemi fejlődési rendellenesség (pl. SRY transzlokáció, SOX9 és SOX3 duplikáció, RSPO1 és WNT4 mutációk)

3. Testis regressio

(C) 45,X/46,XY (kevert gonadalis dysgenesis, ovotesztikuláris nemi fejlődési rendellenesség)

 

(B) Az androgén szintézis vagy hatás zavarai

 

(B) Androgén túltengés

 

1. Az androgén bioszintézis hibái

17-hidroxiszteroid dehidrogenáz hiány, 

5α reduktáz hiány,

Luteinizáló hormon (LH) receptor mutációi,

StAR mutációk,

Citokróm P450 oxidoreduktáz deficiencia (PORD)

 

1. Foetalis

Szteroid-21-hidroxiláz deficientia,

11-hidroxiláz deficientia,

3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz-2 hiány,

Glukokortikoid receptor mutációi

2. Foetoplacentalis

Aromatáz (CYP19) hiány,

Citokróm P450 oxidoreduktáz deficiencia (PORD)

(D) 46,XX/46,XY chimerismus (ovotesztikuláris nemi fejlődési rendellenesség)

 

2. Az androgénhatás hibái

Androgén inszenzitivitási szindróma,

Gyógyszerek és környezeti tényezők hatásai

 

3. Maternalis tényezők

Maternalis virilizáló tumorok (pl. luteoma),

Exogén tényezők (pl. androgén szerek) következményei

 

(C) Egyéb

 

(C) Other

 

Cloacalis exstrophia,

Hypospadiasis izolált formái,

Perzisztáló Müller-cső szindróma,

Congenitalis hypogonadotrop, Hypogonadismus,

Cryptorchismus,

Környezeti tényezők következményei

 

Cloacalis exstrophia,

Vaginalis atresia,

MURCS[7],

Uterus rendellenességek,

Labialis adhesiók

[7] Müller-cső aplasia, renalis agenesis és cervicothoracalis somite dysplasia.

Az interszexualitás depatologizációja

 A „gendertudományok” álláspontja szerint az atípusos nemi fejlődés a biológiai sokféleség megnyilvánulása, nem pedig rendellenesség (Fausto-Sterling, 1993, 2000; Diamond & Beh, 2008; Diamond, 2009; Bettcher, 2016), éppen ezért többen jobbnak tartják a „nemi fejlődés különbözősége” vagy „a nemi jellegek variációja” elnevezést a nemi fejlődés rendellenességnél (Coleman et al., 2012; Carpenter, 2018; Bever et al., 2020; García-Acero et al., 2020; Hutson et al., 2020; Bennecke et al., 2021; Sandberg & Gardner, 2022; McElreavey & Sinclair, 2022). Ahogy Colleman (2012) írja, a szülők, amikor megtudják, hogy a gyermekük rendellenességgel született, kétségbeesnek, elszomorodnak. De amikor azt mondom nekik, hogy a gyermek nemi fejlődési különbséggel jött világra, elfogadóbbakká válnak. Az Európa Tanács kérte azon orvosi besorolások felülvizsgálatát, amelyek szükségtelenül orvosi esetnek tekintik az interszexuális tulajdonságokat (Endo-ERN).[8]

A „gendertudományok” hatására a fősodratú pszichológiai és szociológiai irányzat már nem csak a nemi identitás, hanem a biológiai nem kétosztatúságát is elutasítja. Részletesebben lásd a Gender és a Társadalmi Nemek Tudománya fejezetet. Az utóbbi időben egyre többen és egyre gyakrabban állítják és próbálják másokkal elhitetni, hogy az emberi nem nem dimorf jellegű, hanem spektrumot képez (Fausto-Sterling, 1993, 2000, 2012; Meyer-Bahlburg, 1999; Butler, 2006, 2011; Coleman et al., 2012; APA, 2015; Roen, 2015; Cools et al., 2018; Carpenter, 2018;  Suess Schwend, 2020). A biológiai nem kétosztatúságának tagadásából egyenesen következik, hogy az interszexualitás nem tartozik a patológia körébe. Kezdetben csak a laikusoknak szánt kiadványokban (pl. Fausto-Sterling, 1993, 2000, 2012 és Butler, 2006, 2011; National Geographic, 2017; Scientific American, 2017a,  2017b) volt ez tetten érhető, de újabban már a szakirodalomban és tudományos diszkurzusban is megjelent (Meyer-Bahlburg, 1999; Diamond & Beh, 2008; Ah-King & Nylin, 2010; Diamond & Beh, 2008; Vilain, 2008; Diamond, 2009; Coleman et al., 2012; Arboleda et al., 2014; Roen, 2015; Cools et al., 2018; APA, 2015; Castro-Peraza et al, 2019; Suess Schwend, 2020; De Sutter, 2020; Bennecke et al., 2021; Štrkalj & Pather, 2021). Annak a mindent átható fősodratú törekvésnek, hogy a biológiai nemet spektrumként állítsák be egyik eklatáns példája, amikor 2018 őszén több mint 2600 tudós, köztük 9 Nobel-díjas, petíciót írt alá, melyben az ellen tiltakoztak, hogy az amerikai elnöki hivatal egy tervezett rendeletében a biológiai nemet binárisnak kívánta nyilvánítani, olyannak, amit születéskor a genitáliák alapján vagy genetikai vizsgálat segítségével állapítanak meg (Not-Binary.org, 2018).

Ezzel csaknem egy időben a Nature, a világ vezető tudományos folyóirata egy szerkesztőségi cikkben azt írta, hogy a kutatások azt igazolják, és így látja az orvosi társadalom is, hogy a biológiai nem sokkal komplexebb annál, hogy azt lehessen állítani, hogy csak férfi és női nem létezik (US proposal, 2018). A Nature 3 évvel korábban is hasonló véleményének adott hangot, amikor azt állította, hogy az az elképzelés, mely szerint csak két biológiai nem létezik túlságosan leegyszerűsített, a biológusok szerint a biológiai nemnek sokkal szélesebb spektruma létezik (Ainsworth, 2015).

Azt a téves állítást, mely szerint a biológiai nem egy spektrumot képez vagy nem dichotom, gyakran annak igazolására használják, hogy minden embernek a nemét születéskor „jelölik ki” (Shah et al., 2014). A DSM-5 (2013), DSM-5-TR (2022) és nyomában a BNO-11 (2018) születéskor kijelölt nemről beszél, amivel azt sugallja, hogy az ember tiszta lappal, semleges nemmel születik és a társadalom írja elő neki, hogy milyen nemű legyen.

A genderideológia állításaival szemben a tudományos alapon nyugvó hagyományos felfogás szerint a humán szexuális fejlődésnek bináris mintázata van (Butler, 2017) [9]. A szex/szexualitás a szó etimológiai hátterét illetően, meghatározásánál fogva feltételezi a nemek kettősségét (Poeppl et al., 2016). Az ember szexuálisan dimorf lény. A genetikai és a fenotípusos nem tisztán bináris: férfi vagy nő (Shah et al., 2014; McCarthy et al., 2015; Bewley et al., 2019; Bhargava et al., 2021).

A tények azt mutatják, hogy a biológiai nem az emlősöknél alapvetően kétosztatú (bináris) és megváltoztathatatlan (lásd Ivarmeghatározás). A biológiai nem a szervezet minden egyes sejtjében kódolva van (Shah et al., 2014). A bináris nemi rendszer a szexuális szaporodásnak egyik alapvető és általános jellemzője.

Bizonytalanság esetén a biológiai nem az élőlények széles körében legegyszerűbben annak alapján határozható meg, hogy az egyed milyen gamétákat képes termelni (Cotner & Wassenberg, 2020; Marinov, 2020; Soh, 2020). Csak kétféle ivarsejt létezik, az ondósejt és a petesejt. Nincs harmadik vagy akár hányadik típusú ivarsejt, és átmeneti formák sem léteznek. Ily módon az egyed, illetve a személy a biológiai neme szerint vagy hímnemű vagy nőnemű. A biológiai nem kétosztatú és nem képez spektrumot vagy kontinuumot[10] (Shah et al., 2014; McCarthy et al., 2015; Bewley et al., 2019; Bhargava et al., 2021; Poeppl et al., 2016).

Aki ennek ellenkezőjét állítja, annak igazolnia kellene, hogy léteznek egyéb (alternatív) nemek, például „3-ik és „4-ik nem”, melynek képviselői egymással történő párzás következményeként egészséges („3-ik és 4-ik nemű”) utódokat tudnak létrehozni, vagy bizonyítaniuk kellene, hogy a humán hermaphroditák önmegtermékenyítésre képesek.

Csak a férfi és a női nem nélkülözhetetlen a faj fennmaradásához. Nincs olyan élethelyzet (körülmény), ami szükségessé tenné bármilyen harmadik vagy akár hányadik nem létezését, ahogy ezt a hermafrodita fajoknál (pl. földi giliszta, éti csiga) láthatjuk, de még olyan értelemben sem, ahogy ez a kasztrendszert alkotó euszociális rovaroknál (hangyák, méhek, termeszek) előfordul.

Az interszex állapotok a patológia körébe tartoznak és semmiképpen sem tekinthetők a biológiai nem sokszínűsége mellett szóló bizonyítéknak. És ezen több ezer tudós aláírása sem tud változtatni (lásd fentebb). Azok az állítások, melyek szerint az interszex állapotok megcáfolják a biológiai nem kétosztatúságát, kizárólag az emberi biológia és evolúció figyelmen kívül hagyása árán tehetők meg (Marinov, 2020).

Az embernél (és a többi emlősfajnál) valóban, ritka esetekben, előfordulnak különféle nemi fejlődési rendellenességek, melyek esetében a biológiai nem meghatározása nehézséget okoz, de ez nem jelenti azt, hogy ezek a normalitás részét képeznék. Ezen állapotok hátterében többnyire genetikai hiba (egy génnek a mutációja) vagy kromoszóma aberráció áll, és általában hormonális zavarral járnak.

A nemi szervek, nemi mirigyek fejlődési zavara nem izoláltan jelenik meg, hanem rendszerint részét képezi az egész szervezetet érintő patológiának. Például ha elfogadjuk, hogy a congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) egy betegség, akkor nem állíthatjuk, hogy a tünetegyüttes részét képező clitoris hypertrophia és egyéb virilizációs jelek a normalitás kategóriájába tartoznak.

Az interszex egyének általában sterilek. Nem képesek szaporodni sem egymással, sem bináris neműekkel. Azokban a ritka esetekben, amikor a fertilitás mégis lehetséges, valójában annyira enyhe eltérésekről van szó, hogy ilyenkor nem is lenne szabad interszexualitásról beszélni.

 

[8] Az Endo-ERN egy európai referenciahálózat, amelyet az Európai Unió egészségügyi programja társfinanszíroz.

[9] Gary Butler gyermek endokrinológus. Nem tévesztendő össze Judit Butler filozófussal, a „genderelmélet” egyik főideológusával!

[10] Evolúciós szempontból teljesen érthető, hogy végeredményben nem a kromoszómák, genitáliák vagy a hormonális profil határozza meg az egyed nemét, hanem a gaméták, melyeket a szervezet előállítani képes.

Valódi Hermaphroditismus

 Valódi hermaphroditismusról, vagy újabb nevén a nemi fejlődés ovotesztikuláris zavaráról akkor beszélünk, amikor ugyanannál az egyénnél egyidejűleg here és petefészek is található (Hughes et al., 2006; Verkauskas et al., 2007; Pasterski, 2008;  Mittal et al., 2013; Arboleda et al., 2014;  Achermann & Hughes, 2016; Bayraktar, 2017; León et al., 2019; García-Acero et al., 2020; Hutson et al., 2020; Sandberg & Gardner, 2022; McElreavey & Sinclair, 2022).

A régi terminológia szerint a valódi hermaphroditismus mellett megkülönböztették a férfi pseudohermaphroditismust és a női pseudohermaphroditismust. A férfi pseudohermaphroditismus egy olyan állapot, amikor az Y kromoszómával rendelkező egyénnél a külső nemi genitáliák (az incomplett férfi irányban történő differenciáció következtében) nincsenek összhangban a kariotípussal és a gonadális nemmel. Hasonlóképpen női pseudohermaphroditismus alatt azt értjük, hogy a két X kromoszómával rendelkező személynél a külső nemi szervek nem felelnek meg a női kariotípusnak és a női gonadális nemnek (Hughes et al., 1992; Pasterski, 2008).

A valódi hermaphroditismus az egyik legritkább nemi fejlődési rendellenesség, a nemi szervek kétértelműségével született betegek kb. 1%-ánál található. 100 élveszületésre 0,0012 ilyen eset jut. Egyes populációkban gyakrabban fordul elő, például meglepően gyakori Dél-Afrikában (Blackless et al., 2000). Az irodalomban alig több mint 500 esetleírás ismert (Achermann & Hughes, 2016). Így van Niekerk 409 (1980, 1981), Krob és mtsai (1994) pedig 283 publikált esetet összegeztek összefoglaló tanulmányukban.

Valódi hermaphroditismus esetében a kromoszomális nem általában 46,XX (80-90%-ban)[1], ritkábban XX/XY típusú mozaikosságról[2] van szó és elvétve 46,XY kariotípus található (Krob et al., 1994).  A gonádok jelen lehetnek egy ovarium és egy testis, vagy gyakrabban egy vagy két ovotestis formájában. Ennek többféle variációja fordulhat elő: lateralis, amikor testis és contralateralis ovarium azonosítható (30%); bilateralis, amikor mindkét oldalon here- és petefészekszövet található, általában mint ovotestis (50%); unilateralis, amikor az egyik oldalon ovotestis, a másik oldalon pedig testis vagy ovarium van jelen (20%) (Achermann & Hughes, 2016).

A valódi hermaphroditáknál a külső genitáliák nagy változatossága figyelhető meg. Találkozhatunk olyan egyénekkel, akik teljesen normális külső genitáliákkal rendelkeznek, és olyanokkal is, akiknél a külső nemi szervek kétértelműsége észlelhető. Sőt előfordulhatnak olyan esetek is, amikor a 46,XY kariotípus ellenére női fenotípus figyelhető meg (a genitáliák kétértelműsége nélkül), valamint olyan eseteket is leírtak, amikor a 46,XX kariotípus ellenére férfi fenotípust találtak (a genitáliák kétértelműsége nélkül). A 46,XX/46,XY chimera hermaphroditák szintén nagy változatosságot mutatnak a nemi szerveik megjelenését illetően. A teljesen normális férfi vagy női fenotípus mellett olyan egyének is előfordulnak, akik atípusos nemi szervekkel rendelkeznek (Bayraktar, 2017).

Ovotesztikuláris fejlődési rendellenességben szenvedő személyeknél csecsemőkorban a gonádok normális petefészek- és hereszövetből állnak, azonban míg az ovarialis szövetek általában tovább funkcionálnak, a tesztikuláris szövet idővel abnormálissá válik, a csírasejtek elpusztulnak és tubularis sclerosis alakul ki (Verkauskas et al., 2007; Acién & Acién, 2020), spermatogenesist csak két személynél tudtak kimutatni (Krob et al., 1994).

Ovulációt több esetben is megfigyeltek ovotestisszel rendelkező hermaphroditáknál, sőt 1975 és 2018 között az irodalomban 14 olyan ovotestisszel rendelkező hermaphroditáról számoltak be, aki teherbe is esett. Esetükben 26 terhességet és 20 élveszületést sikerült dokumentálni. Azoknál a valódi hermaphroditáknál, akik teherbe estek és egészséges gyermeknek adtak életet, a genitáliák kétértelműsége csupán a clitoris mérsékelt hypertrophiájában nyilvánult meg (Bayraktar, 2017).

Humán hermaphroditismus esetében az önmegtermékenyítésből származó terhesség nem ismert, de házinyúlnál több ilyen esetet írtak le (Bayraktar, 2017).

Ovotesztikuláris fejlődési zavarban szenvedő személyeknél koragyermekkorban a nem kijelölése nem könnyű feladat. Azoknál a 46,XX kariotípusú egyéneknél, akik uterusszal és feltehetően funkcionálni képes petefészekszövettel is rendelkeznek, a női nem kijelölése tűnik megfelelőnek. Ilyen esetben a tesztikuláris szövetet a pubertás előtt el kell távolítani. Férfiként történő anyakönyvezés penis és tesztikuláris szövet kifejlődése esetén javasolható, főleg, ha a Müller-féle struktúrák (méh, petevezeték) hiányoznak vagy rosszul funkcionálnak. Az ovariális szövet és a Müller-féle struktúrák maradványai ebben az esetben pubertás előtt eltávolítandók. Az ovotesticularis szövet általában diszgenikus, ezért mindig eltávolítása javasolt (Achermann & Hughes, 2016).

Észak-Afrikában és Kínában valódi hermaphroditismusban szenvedő személyeknél gyakrabban kerül sor férfi nem kijelölésére (62,5%, ill. 93,8%) (Ganie et al., 2017; Mao et al., 2017), míg az USA-ban és Törökországban ez ritkábban fordul elő (55%, ill. 25%).

Ovotesztikuláris fejlődési rendellenesség esetében a nemi identitás az esetek túlnyomó többségében a felnevelési nemnek megfelelően alakul ki (Achermann & Hughes, 2016), de néhány esetben valódi hermaphroditismusban szenvedő, nőként nevelt személyeknél nemi diszfória kialakulásáról számoltak be (Zucker et al., 1987).

[11] Ilyenkor gyakran (~35%) az Y kromoszóma SRY szakaszt tartalmazó része transzlokálódik az egyik X kromoszómára (Verkauskas et al., 2007).

[12] A chimera (mosaicismus) egy fertilizációs hiba következménye, amikor két különböző zigóta összeolvadásából egy embrió lesz.

Gonadalis Dysgenesis

A gonadalis dysgenesis elnevezés bármilyen olyan állapotra vonatkozhat, ami a herék vagy a petefészek elégtelen fejlődését okozza. Egy viszonylag friss átfogó dán tanulmány szerint a gonadalis dysgenesis becsült incidenciája 1: 80 000 születés (Berglund et al., 2016).

Complett Gonadalis Dysgenesis

Teljes (tiszta) gonáddiszgenezisről akkor beszélünk, ha az egyénnél nincs kromoszomális vagy fenotipikus eltérés, de bilaterálisan csíkgonád található, általában női külső genitáliák és hypergonadotrop hypogonadismus jelei (emelkedett gonadotropin és csökkent ösztrogénszintek) észlelhetők (Achermann & Hughes, 2016; Acién & Acién, 2020).  Gyakran csak pubertáskorban diagnosztizálják, amikor a szexuális fejlődés nem indul el, primer amenorrhoea és a másodlagos nemi jelleg hiánya miatt jelentkeznek orvosnál.

Két fő típusa létezik, az egyik a 46,XX, a másik a 46,XY kariotípussal fordul elő (Pertusa & Palacios, 2009; Achermann & Hughes, 2016; Acién & Acién, 2020).

Mivel az XX és az XY típusú complett gonadalis dysgenesis egymástól klinikailag nem különíthető el, a diagnózis a kariotípuson alapul (Yoedam et al., 2001; Rocha et al., 2011). A 46,XY kariotípusú teljes gonáddiszgenezist Swyer szindrómának hívják (Meyer et al., 2019; Gomes et al., 2020). Ezeknél a személyeknél – a CAIS eseteitől eltérően, amikor normálisan funkcionáló herék vannak, de a szervezet nem képes reagálni a herék által termelt androgénekre – a herékben nem találhatók Sertoli- és Leydig-sejtek, ezért azok nem termelnek férfi nemi hormont, de szöveteik képesek reagálni a kívülről bevitt androgénekre (Breehl & Caban, 2023).

Complett gonadalis dysgenesisben általában női nem kijelölésére kerül sor és az ilyen személyeket lányként nevelik fel. A malignitás veszélye miatt a csíkgonádot el szokták távolítani és hormonpótlást kezdenek el. (Achermann & Hughes, 2016; Acién & Acién, 2020). A nőként nevelt 46,XY kariotípusú személyeknél nem szokott előfordulni nemi diszfória és nemváltás (Pasterski, 2008; Babu & Shah, 2021).

Kevert Gonadalis Dysgenesis

Míg az ovotesztikuláris nemi fejlődési rendellenességben szenvedő egyénnél mind az ovarium, mind a here megtalálható (legtöbbször 46,XX kariotípus mellett), kevert gonáddiszgenezis esetén az érintett személynél az egyik oldalon kifejlett here, a másik oldalon diszgenetikus csíkgonád észlelhető (Lee et al., 2006; Krstić et al., 2000). Az irodalomban a kórképet néha partialis gonadalis dysgenesisként említik (Gomes et al., 2020).

A Mülleri és a Wolff-féle struktúrák különböző szintű fejlettsége figyelhető meg. Általában jellemző a nemi szervek kétértelműsége, de előfordulhat normális férfi vagy női fenotípus is. Az utóbbi esetben pubertáskorban virilizációs tünetek jelentkeznek (Saunders, 2012).

Kevert gonadalis dysgenesisben a kariotípus általában 45,XO/46,XY, ritkábban 46,XY (Howard & Levin, 2007; Achermann & Hughes, 2016; Acién & Acién, 2020;  Shnorhavorian & Fechner, 2024). Amennyiben nemi kromoszóma abnormalitással jár együtt, a klinikai kép igen összetett szokott lenni (Kim et al., 2019).

2/3-ukat lányként nevelik fel (Saunders, 2012; Acién & Acién, 2020). Kevert gonadalis dysgenesis esetében nincs egyetértés a nem kijelölését illetően, a nemi diszfória gyakran fordul elő (Babu & Shah, 2021).

Reiner (1996) egyik közleményében egy 14 éves kevert gonadalis dysgenesisben szenvedő, 46,XY kariotípusú hmong bevándorló személy esetét ismerteti, akit születésétől kezdve lányként neveltek, de 8 éves korától maszkulin nemi szerep és férfi nemi identitása alakult ki. Az illető családtagjai neheztelése ellenére a nem(vissza)váltás mellett döntött.

 

Az ovotesztikuláris nemi fejlődési rendellenességben és a kevert gonadalis dysgenesisben szenvedő betegeknél általában aszimmetrikus gonádok találhatók, valamint a belső és külső genitáliák nagy fenotipikus változatossága figyelhető meg. Ezért a két kórkép elkülönítése gyakran nehézségekkel jár. A differenciáldiagnosztika a kariotípuson és a gonádok szerkezetén alapul (Andrade et al., 2010; Kim et al., 2019). Mindkét esetben a nem kijelölése nem könnyű feladat, mert a hosszú távú kimenetel nehezen előrejelezhető (Kim et al., 2019; Babu & Shah, 2021).

Congenitalis Adrenalis Hyperplasia: fokozott prenatális androgénhatás nőknél

 A congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) egy genetikai szindróma, mely azzal jár, hogy a női magzat in utero, saját mellékveséi által termelt, szokatlanul magas androgén szinteknek van kitéve. Ennek következtében ezek a nők részlegesen maszkulinizált külső nemi szervekkel születnek (Auchus, 2015; Liang et al., 2008; Tahirovic et al., 2009; El-Maouche et al., 2017). A hy­per­androgenismus miatt a clitoris hypertrophizálódik, a nagyajkak scrotumszerű képletté alakul­nak (lásd 3. ábra), míg az urethra s a hüvely egymáshoz közel, vagy akár egy közös üregbe, sinus uro­ge­nita­lis­ba nyílik (Kun, 2000; Auyeung et al., 2009).

3. ábra. Külső nemi szervek kétértelműsége 40 napos, CAH-hal született, 46,XX kariotípusú lánycsecsemőnél. Clitoromegalia és a labia majora fúziója.
  1. ábra. Külső nemi szervek kétértelműsége 40 napos, CAH-hal született, 46,XX kariotípusú lánycsecsemőnél. Clitoromegalia és a labia majora fúziója (Forrás: Pasterski, 2008).

A CAH-ban szenvedő 46,XX személyeket általában nőként anyakönyvezik és lányként nevelik fel, de sok esetben a későbbi életkorban szükség lehet a nemi szervek feminizáló műtétjeire a fiziológiás állapotok helyreállítása miatt. A korai genitoplasztika, függetlenül a virilizáció súlyosságától, megfelelő kozmetikai eredményekkel kecsegtet és alacsony kockázattal jár (Kudela et al., 2020).

Bár a hormonális zavar kezelése és a feminizáló műtétek már korán megtörténnek, a CAH-ban szenvedő nőknél az egész életük során férfiakra jellemző viselkedés és személyiségvonások figyelhetők meg (Collaer & Hines, 1995; Hughes et al., 2006; Hines, 2010; O’Hanlan et al., 2018), ami nagy valószínűséggel a tesztoszteron organizációs hatásainak tulajdonítható (Zucker, 2002; Bailey et al., 2016).

Etiológia és patogenezis

A CAH egy autoszomális recesszív módon öröklődő betegség, mely a kortizol bioszintézis valamelyik enzimjének genetikusan determinált hibája miatt alakul ki. Az esetek 90-95%-ban  a 21-hidroxiláz enzim funkciójának károsodása mutatható ki (Kun, 2000; Speiser et al., 2010; El-Maouche et al., 2017; Doleschall et al., 2018), amit a 6. kromoszóma rövid karján található CYP21A2 gén különböző mutációi okoznak (New, 2006; Godim et al., 2018). A kórkép többi virilizáló formájáért a 3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz és a 11β-hidroxiláz hibája felelős. Ezeket az enzimeket a 3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz (HSD3B2), illetve a 11β-hidroxiláz (CYP11B1) gén kódolja (Witchel, 2017). Az adrenális szteroidogenezis útvonalai a 4. ábrán láthatók.

21-hidroxiláz meghibásodása esetén a 17-hidroxiprogeszteron (17-OHP) nem tud 11-dezoxikortizollá alakulni, emiatt a kortizol képződése sérül. Az elégtelen kortizoltermelés miatt az adrenokortikotropin (ACTH) elválasztás növekszik, de az ACTH szintjét kontrollálló negatív visszacsatolás nem működik (Nimkarn & New, 2007; Han et al., 2014; Xu et al., 2017). A magas ACTH koncentráció a mellékvesekéreg stimulációja révén androgén többletet eredményez, és ez a női magzat genitáliáinak részleges vagy akár csaknem teljes maszkulinizációját okozza (Hull & Dominguez, 2003; Han et al., 2014; Achermann & Hughes, 2016; Xu et al., 2017). Másrészt a mutáció miatt a progeszteron nem tud dezoxikortizonná transzformálódni, hanem 17-OH-progeszteronná alakul. Ez utóbbinak androgénszerű hatása van, s ez (is) felelős a férfiassá váló külső nemi szervekért (Falus et al., 2014). Továbbá mivel a 21-hidroxiláz az aldoszteron szintézisben is kulcsfontosságú szerepet tölt be, több betegnél minerálkortikoid hiány is van, ami következményes elektrolit-háztartás zavarral jár (Török, 2004; Han et al., 2014; GHR, 2020).

A klinikai megjelenés alapján a CAH betegek három fő fenotípusba sorolhatók. A legsúlyosabb a klasszikus sóvesztő (salt wasting) forma, a betegek 2/3-át érinti (Mathews et al., 2009). Az ilyen betegeknél a 21-hidroxiláz enzim aktivitása közel nulla, sem kortizol-, sem aldoszteronszintézis nincsen, ezért a korai virilizáció jelei mellett a mineralokortikoidok hiánya miatt a szülés utáni első hetekben súlyos hyponatraemia és hyperkalaemia alakul ki, életveszélyes sóvesztő krízist okozva (Török, 2004). Mivel a CAH fatális kimenetelű lehet, ezzel a kórképpel született lányokat rögtön a születés után kezelés alá vetik, ami a tesztoszteronszintjük normalizációjához vezet (Nimkarn & New, 2007; Ngun et al., 2011; Ngun & Vilain, 2014). A klasszikus típus élethosszig tartó szteroidpótlást igényel (Doleschall et al., 2018).

Az életet közvetlenül nem veszélyezteti a klasszikus egyszerű virilizáló (simple virilizing) forma, ahol csekély (1-5%-os) 21-hidroxiláz aktivitás mellett az előbbihez hasonló korai virilizáció alakul ki az elektrolitháztartás zavara nélkül. A megfelelő terápia elmaradása esetén korai pubarche lép fel mindkét nemben. A növekedés felgyorsul, majd hamar leáll, a végső testmagasság alacsony, későbbi életkorban infertilitás és mellékvese-tumor alakulhat ki (Török, 2004; Azavedo et al., 2014).

A nem-klasszikus (non-classic) forma újszülött-korban nem okoz tüneteket, intrauterin virilizáció és sóvesztés nincs, a korai pubarche vagy a normális pubertás lezajlása után jelentkező androgén-túlsúly tünetei (nőkben oligomenorrhoea, hirsutismus, acne, férfiakban oligozoospermia) jelennek meg, mellékvese-tumor kialakulása lehetséges. A 21-hidroxiláz aktivitás az ilyen betegekben részben megtartott, elérheti a 20-60%-ot (White & Speiser, 2000; Gondim et al., 2018). Lényeges, hogy míg a klasszikus típusnál a prenatális időszakban történik az androgénhatás, addig a nem klasszikus CAH-ban szenvedő személyek csak a születést követően vannak kitéve magas szintű androgénhatásnak és esetükben nem észlelhető a nemi szervek virilizációja és a viselkedés maszkulinizációja (Nordenström et al., 2002; Berenbaum et al., 2018).

  1. ábra. Adrenális szteroidogenezis (Forrás: Diotel et al., 2018; Xu et al., 2017; New, 2006; White & Speiser, 2000; Nimkarn & New, 2007).
Adrenális szteroidogenezis

Epidemiológia

 Ha pusztán a genetikai statust vesszük figyelem­be, a nem klasszikus formának köszönhetően, melynek prevalenciája kb. 1,5% ez az egyik leggyakoribb genetikai endokrin betegség, de a kórkép a legtöbb esetben nem kerül felismerésre, mivel az érintett személyek általában tünetmentesek, vagy csak enyhe tünetek jelentkeznek náluk (Han et al., 2014; Doleschall et al., 2018).

A klasszikus típus globális incidenciája világszerte 1:10 000 – 23 000 élveszületés között változik (White & Speiser, 2000; Pang & Shook, 1997; Therrell, 2001; van der Kamp et al., 2004; Nordenström, 2011; Gallens et al., 2016; Speiser et al., 2018; Wilson, 2018), Blakless és mtsai (2000) az elhíresült cikkükben átlagként 0,00770%-os előfordulási gyakoriságot adnak meg, Új-Zélandon megközelíti az 1:27 000 élveszületést (Zhong, 2013; Kaur et al., 2016; Heather et al., 2015), Kínában és Indiában az egyik legmagasabb (~1:6000), míg a jupik eszkimók (Alaszka) körében minden 282 személyre jut egy ilyen beteg (Speiser et al., 2010). Incidenciája Európában és Amerikában 1/10000 – 15000 élveszületés (Shah, 2013), Magyarországon 1:14 000 – 15 000 (Ferenczi et al., 1999; Török et al., 2003).

A késői kezdetű vagy nem-klasszikus típus prevalenciája a Föld átlagpopulációjára vonatkoztatva kb. 1-2%, de rassz és etnikai hovatartozás függvényében jelentős változást mutat 1:30-tól 1:1000-ig, például New Yorkban 1%, latin-amerikaiknál 1-2%, szlávoknál 2%, spanyoloknál 2,5%, míg az askenázi zsidók körében 3-4% (New, 2006; White & Speiser, 2000; Speiser et al., 2010; Witchel, 2012; NORD, 2018; Jha & Turcu, 2021).

Pszichoszexuális fejlődés

 A CAH-ban szenvedő nőknél általában gyakrabban fordul elő nem heteroszexuális nemi orientáció (Money et al., 1984; Dittman et al., 1992; Zucker et al., 1996), és a kontrollcsoporthoz képest sokkal nagyobb valószínűséggel figyelhető meg maszkulin nemi szerepviselkedés (Erhardt et al., 1974; Berenbaum & Hines, 1992), valamint ezek a betegek kevésbé elégedettek a női nemükkel (Hines et al., 2004), ha a betegségben nem érintett női rokonaikkal vetjük őket össze (Motta-Mena et Puts, 2017). Továbbá csökkent szexuális aktivitásról is be szoktak számolni, ami azonban nem tulajdonítható a nemi szervekkel való elégedetlenségnek (Dittman et al., 1992; Hines, 2004: 93-94). Mindez szignifikáns korrelációt mutat a prenatális androgénhatásnak való kitettség mértékével (O’Hanlan et al., 2018; Bailey et al., 2016). Igaz, vannak ennek ellentmondó adatok is (lásd pl. Berenbaum & Bailey, 2003).

Klinikai vizsgálatok

Nemi orientáció

A CAH-ban szenvedő nők között azoknak az aránya, akik magukat leszbikusként azonosítják sokkal magasabb, mint az átlagpopulációban (Dittmann et al., 1992; Hines et al., 2004; Meyer-Bahlburg et al., 2008; Ngun & Vilain, 2014). Ugyanakkor bár a kontrollcsoporthoz képest a CAH-ban szenvedő nőknél relative gyakoribb a ginefil orientáció, a többségük mégis kizárólag heteroszexuális irányultsággal rendelkeznek (Hines et al., 2004; Meyer-Bahlburg, 2001; Ngun et al., 2011; McCarthy, 2013; Fisher et al., 2018).

Money és kollégái (1984) arról számoltak be, hogy a 30 CAH-ban szenvedő nő közül 17% bizonyult kizárólagosan homoszexuálisnak, 20% volt biszexuális, 40% pedig kizárólagosan heteroszexuális, míg 23%-nál a nemi orientáció nem volt eldönthető.

Egy későbbi vizsgálatban Dittmann és mtsai (1992) 34 CAH-ban szenvedő nő nemi orientációját vizsgálták meg, a kontrollcsoportot a betegek 14 lánytestvére képezte. A CAH-ban szenvedő nők 20%-ának volt már homoszexuális kapcsolata, míg a nővéreik közül egyik sem rendelkezett ilyen tapasztalattal. A 21 éves kor felettiek közül 44% számolt be homoszexuális érdeklődésről. A sóvesztő típusban szenvedők jobban különböztek a kontrollcsoporttól, mint az egyszerű virilizáló típusú betegek.

Hasonlóképpen Zucker és mtsai (1996) is azt találták, hogy a nem heteroszexuális nemi orientáció gyakoribb volt a sóvesztő formában szenvedő nőbetegeknél, mint az egyszerű virilizáló típus esetében (5.6% versus 0%; p = 0,041).

Meyer-Bahlburg és mtsai (1996) 4 CAH-ban szenvedő nőről számoltak be, akiket New York különböző klinikáin kezeltek, és akik felnőttkorban nemváltoztatás mellett döntöttek. Mind a 4 kizárólagos férfiak iránti nemi orientációról számolt be. Meyer-Bahlburg (2001) egy későbbi vizsgálatában a CAH-ban szenvedő felnőtt nők 37%-a tartotta magát homo- vagy biszexuálisnak.

Stikkelbroeck és kollégái (2003) 8 sóvesztő formában szenvedő nőbetegről számoltak be, akik közül 4 volt heteroszexuális, 2 biszexuális és 2 esetben nem álltak rendelkezésre megbízható adatok a nemi irányultságot illetően.

Hines és mtsai (2004) 16 CAH-ban szenvedő nő és 9 CAH-ban szenvedő férfi nemi orientációját, nemi identitását és nemi szerepét vizsgálták meg. Kontrollként 15 egészséges női és 10 egészséges férfi rokon személyt használtak. Valamennyien 18 és 44 éves kor közöttiek voltak. A 16 CAH-ban szenvedő nő közül 5 (31%) tartotta magát a viselkedése alapján biszexuálisnak vagy homoszexuálisnak. Ezzel szemben az egészséges kontroll nők közül egyik sem nyilatkozott magáról úgy, hogy homoszexuális vagy biszexuális lenne. A vizsgálatban az összes férfi (CAH-ban szenvedő és egészséges) heteroszexuálisnak vallotta magát.

Gastaud és kollégái (2007) 35 CAH-ban szenvedő nőt (18-43 é.k.) vontak be a vizsgálatukba, akiket születéstől serdülőkorig gyermek endokrinológiai klinikán kezeltek. A kontrollcsoportot 68 egészséges nő képezte. Egyik beteg sem volt elégedetlen a születéskor kijelölt nemével. A 35-ből 7 (20%) rendelkezett homoszexuális irányultsággal, 8 (23%) volt házas, 6-nak (17%) volt gyermeke, 3 a szexuális aktivitás teljes hiányáról számolt be, és 13-nak (37%) sosem volt vaginális penetrációval járó heteroszexuális kapcsolata. Minél magasabb Prader-féle stádiumba sorolható volt születéskor a beteg, annál nagyobb volt a valószínűsége annak, hogy felnőttkorban homoszexuális orientációval fog rendelkezni. 

Brinkmann és mtsai (2007) által végzett vizsgálatban az összes (n=3) egyszerű virilizáló formában szenvedő beteg heteroszexuális volt, míg a 9 sóvesztő formában szenvedő beteg közül 2 bizonyult biszexuálisnak és 1 homoszexuálisnak.

Frisén és mtsai (2009) arról számoltak be, hogy a megvizsgált 62 CAH-ban szenvedő nő közül 43 volt heteroszexuális, 3 volt homoszexuális és 7 bizonyult biszexuálisnak, míg 9 esetben a nemi orientációt nem sikerült kideríteni.

Meyer-Bahlburg kollégáival (2008) 18, 1967 és 2007 között publikált vizsgálat adatait tekintették át, 40 sóvesztő, 21 egyszerű virilizáló, 82 nem klasszikus formában szenvedő nőbeteg és 21 egészséges kontrollszemély (a betegek nőnemű testvérei és unokatestvérei) szexuális viselkedésére vonatkozó adatát vizsgáltak meg.  A vizsgált személyek többsége heteroszexuális volt, azonban a kontrollcsoporthoz képest a biszexuálisok és homoszexuálisok aránya magasabbnak bizonyult nem csak a klasszikus, hanem a nem-klasszikus típus esetében is. nagyobb mértékben volt megfigyelhető a fantázia szintjén, mint a viselkedésben. A hagyományos nemi irányultságtól való eltérés nagyobb mértékben volt tetten érhető a fantázia szintjén, mint a viselkedésben. Továbbá a nem heteroszexuális nemi orientáció vonatkozásában korreláció volt megfigyelhető a prenatális androgenizáció mértékével. A szerzők szerint az eredmények arra utalnak, hogy a nemi differenciáció során a prenatális androgének szerepet játszanak a nemi orientáció kialakulásában.

Egy másik összefoglaló tanulmányban, a szerzők (Gondim et al., 2018) 9, a szakirodalomban 1985 és 2016 között publikált és megfelelően dokumentált vizsgálatot tekintettek át. 526 beteg adatainak elemzése alapján azt találták, hogy a kontrollcsoporthoz képest a nem heteroszexuális nemi orientáció gyakrabban fordult elő a CAH-ban szenvedő nőbetegeknél. Minél magasabb Prader-féle stádiumba sorolható volt születéskor a beteg, annál nagyobb volt a valószínűsége annak, hogy felnőttkorban homoszexuális orientációval fog rendelkezni. Továbbá – más szerzők (Money et al., 1984; Meyer-Bahlburg et al., 2008, Frisén et al., 2009) eredményeihez hasonlóan – a nem heteroszexuális nemi irányultság gyakoribb volt a CAH sóvesztő formájában, mint az egyszerű virilizáló típusban[14].

Egy harmadik áttekintő tanulmányban, melyben a szerzők (Daae et al., 2020) a szakirodalomban 2019-ig megjelent 30 vizsgálat adatait dolgozták fel, szintén arra a következtetésre jutottak, hogy a CAH-ban szenvedő nőknél (n = 927) ritkábban fordul elő heteroszexuális nemi orientáció. Ugyanakkor a CAH-ban szenvedő férfiaknál (akár 46, XY, akár 46, XX kariotípusúak voltak, n = 274) nem volt megfigyelhető nem homo- vagy biszexuális nemi irányultság.

[14] A nemi identitás esetében fordított a helyzet (lásd alább).

Nemi szerep

A CAH-ban szenvedő nőknél gyermekkorban gyakoribb a másik nemre jellemző magatartás (Ercan et al., 2013; Hines, 2003; Hines, 2011; Nordenstrom et al., 2002; Auyeung et al., 2009), játék- (Berenbaum & Hines, 1992; Berembaum & Resnick, 1997; Berenbaum & Snyder, 1995; Dittmann et al., 1990; Jürgensen et al., 2012; Meyer-Bahlburg et al., 2006; Slijper, 1984; Hines et al., 2004, 2016; Hines, 2003; Pasterski et al., 2005, 2011; Auyeung et al., 2009; Berenbaum & Hines, 1992), aktivitás- (Berenbaum, 1999) és játszótárs preferencia (Hines & Kaufman, 1994; Berenbaum & Snyder, 1995; Meyer-Bahlburg, 2013), annak ellenére, hogy a CAH-ban szenvedő 46,XX kariotípusú betegek túlnyomó többségét (95%) lányként nevelik fel és még csecsemőkorban sebészeti feminizáción és hormonkezelésen esnek át (Ehrhardt et al., 1968; Slijper, 1984; Dittmann et al., 1990; Berenbaum & Hines, 1992; Zucker et al., 1996; Nordenström et al., 2002, Pasterski et al., 2005; Gupta et al., 2006; Warne et al., 2005; Hines & Kaufman, 1994; Berembaum & Resnick, 1997; Ercan et al., 2013; Meyer-Bahlburg et al., 2006; Meyer-Bahlburg, 2013; Wisniewski & Aston, 2015). A CAH-ban szenvedő lányok ezen tulajdonságok tekintetében általában köztes helyet foglalnak el az egészséges lányok és az egészséges fiúk között (Pasterski et al., 2005; Pasterski et al., 2011; Pasterski et al., 2015; Berenbaum, 1999; Meyer-Bahlburg, 2004; Knickmeyer et al., 2006; Hines et al., 2016). Mindez azt mutatja, hogy a tesztoszteron a terhesség alatt kulcsfontosságú szerepet játszik a viselkedésben észlelhető nemi különbségek kialakulásában, és úgy tűnik, hogy a viselkedés maszkulinizációja nem tulajdonítható a szocializációnak (Pasterski et al., 2005; Alexander & Wilcox, 2012).

Ercan és mtsai (2013) vizsgálatában a 21 felnőtt, CAH-ban szenvedő nő 40,9%-ára volt jellemző az MMPI 60 tételes maszkulinitás-feminitás alskáláján mért maszkulin szerepviselkedés.

Hines és mtsai (2016) azt találták, hogy a CAH-ban szenvedő lányokra kisebb hatással volt az az információ, mely szerint egy bizonyos választható játék vagy tárgy megfelelőnek számít-e a lányok számára. Ezek a lányok a nemre jellemző tárgyak kiválasztásában kevésbé voltak hajlamosak utánozni a női modelleket.

Arról is beszámoltak, hogy a CAH-ban érintett nők az egészséges kontrollokhoz képest kisebb érdeklődést mutatnak a kisgyermekek iránt és kevésbé találják vonzónak a maguk számára az anyaságot (Dittmann et al., 1990; Leveroni & Berenbaum, 1998).

A CAH-ban szenvedő lányok agresszívabban viselkednek, mint a zavartalanul fejlődő leánytestvéreik[15]. Így svéd szerzők (Helleday et al., 1993) 22 CAH-ban szenvedő fiatal (27-34 éves) nő és ugyanennyi azonos korú és nemű egészséges kontrollegyén személyiségvonását hasonlítottak össze a Karolinska Scales of Personality segítségével. A CAH-ban érintett nők két szempontból különböztek szignifikánsan a kontroll kortársaiktól, éspedig maszkulin irányban mutattak eltérést az indirekt agresszió és az elkülönülés vonatkozásában.

Pasterski és kollégái (2007) vizsgálatában CAH-ban szenvedő 3-11 éves gyermekeknél (38 lány és 29 fiú) és kontrollként használt egészséges kortársaiknál (25 lány és 21 fiú) azt találták, hogy az elvárásoknak megfelelően az egészséges fiúk agresszívabbak voltak és nagyobb aktivitási szintet mutatnak, mint az egészséges lányok, ugyanakkor a CAH-ban szenvedő lányok agresszívabbak és aktívabbak voltak, mint a betegségben nem érintett lánytestvéreik. A CAH-ban szenvedő és az egészséges fiúk között e tekintetben nem volt különbség. A szerzők véleménye szerint az eredmények azt igazolják, hogy a prenatális időszakban az androgének szerepet játszanak lányoknál az agresszív magatartás és az aktivitási szint maszkulinizációjában.

Mathews és mtsai (2009) azt találták, hogy a CAH-ban szenvedő nők a kontrollokhoz képest kevésbé voltak szelídek és nagyobb mértékű fizikális agressziót mutattak, azonban nem különböztek a dominancia tekintetében.

A fenti adatok alapján úgy tűnik, a prenatális androgén expozíció hatással lehet a nőknél bizonyos, de nem az összes személyiségvonásra. Ugyanis a CAH-ban szenvedő nőknél nem minden nemi dimorfizmust mutató tulajdonság esetében figyelhető meg különbség a kontroll nőkhöz képest. Ilyenek például a dominancia/asszertivitás és a rough-and-tumble play viselkedés (Hines & Kaufman, 1994; Berenbaum & Hines, 1992; Hines, 2010). Hasonlóképpen a CAH-ban szenvedő fiúknál is az egészséges kontrollokhoz képest kevésbé kifejezett rough-and-tumble play viselkedést találtak (Hines & Kaufman, 1994).

Azt is kimutatták, hogy a CAH-ban szenvedő nők kifinomultabb („férfias”) motorikával rendelkeznek, mint az azonos nemű egészséges kontrollszemélyek. Így egyes eredmények szerint a CAH-ban érintett nők pontosabban dobják el a labdát és jobbak a dárda célba dobásában, mint a kontrollszemélyek, ami nem tulajdonítható a fokozott izomerőnek (Hines et al., 2003; Collaer et al., 2009).

Számos vizsgálatban a CAH-hal született lányoknak jobb volt a teljesítményük a téri képességeket illetően, mint az egészséges testvéreiknél (Pilgrim & Reisert, 1992; Meyer-Bahlburg et al., 2004; Mueller et al., 2008; Puts et al., 2008; Ngun & Vilain, 2014). Érdekes módon a CAH-ban szenvedő férfiak hátrányt szenvednek a téri képességeket illetően az egészséges férfiakhoz képest (Puts et al., 2008).

Több vizsgálat szerint mind a CAH-ban szenvedő nők, mind a CAH-ban érintett férfiak rosszabb teljesítményt mutatnak a matematikai teszteken (Perelman, 1973; Sinforiani et al., 1994).

A CAH-ban szenvedő lányok rajzai fiúkra jellemző tulajdonságokat mutatnak, még abban az esetben is, ha rögtön a születésük után kezelni kezdték őket. Ez arra utal, hogy a magzat magas férfi hormon szinteknek való kitettségének maradandó következménye van a művészi kifejeződés bizonyos formáira (Bao & Swaab, 2011; Swaab, 2007; Balthazart, 2011). Továbbá egyes szerzők ezeknél a CAH-ban szenvedő betegeknél csökkent verbális fluenciát írtak le (Hines, 2003, 2010).

Ezenkívül a CAH-ban érintett nőknél csökkent empátiás készséget találtak (Mathews et al., 2009). A korai vizsgálatokból ismert, hogy az amniotikus folyadékban mért tesztoszteron koncentráció negatív korrelációt mutat az empátiával mind a fiúknál, mind a lányoknál (Chapman et al., 2006).

Egyes adatok szerint a CAH-ban érintett nők magatartásában felnőttkorban az évek során csökkennek a maszkulin vonások, de az érdeklődési területükben és a pályaválasztásban ilyen változás nem figyelhető meg (Long et al., 2004; Wisniewski & Aston, 2015).

[15] Ugyanez jellemző az androgén hatású progesztineknek prenatálisan kitett gyermekek is (Reinisch, 1981; Hines, 2010; Ngun & Vilain, 2014).

Nemi szerepviselkedés a CAH-ban szenvedő férfiaknál

Ellentmondásos eredmények vannak arra vonatkozóan, hogy a férfiaknál az emelkedett prenatális tesztoszteronszintnek milyen hatása van az egyén magatartására és személyiségvonásaira (Hines, 2004; Mathews et al., 2009). Bár a CAH-ban szenvedő fiúkat nem tanulmányozták olyan mélyrehatóan, mint a lányokat, általában nem találtak eltérést a játék-, aktivitás- vagy játszótárs preferenciájukban (Ehrhardt and Baker, 1974; Berenbaum & Hines, 1992; Hines & Kaufman, 1994; Collaer & Hines, 1995; Pasterski et al., 2005; Pasterski et al., 2011), igaz, az egyik vizsgálatban, ahogy már említettük, a CAH-ban érintett fiúk – a lányokra jellemző módon – ritkábban vettek részt a durva-és-gyengéd (rough-and-tumble) játékban (Hines & Kaufman, 1994), valamint egy másik vizsgálatban kevésbé voltak dominánsak, szelídebbeknek mutatkoztak, és kisebb mértékű fizikális agresszióról számoltak be (Mathews et al., 2009). Továbbá a CAH-ban szenvedő fiúknál és férfiaknál a nemi identitásban a kontrollszemélyekhez képest általában nem figyelhető meg eltérés (Hines et al., 2004).

Mivel a CAH-ban szenvedő fiúknál nem észlelhető a típusos férfi viselkedés fokozódása, ez arra enged következtetni, hogy a prenatális időszakban náluk az egészséges fiúkhoz hasonló androgén koncentrációk fordulnak elő (Mathews et al., 2009), illetve egy másik magyarázat szerint férfiaknál a szokásosnál magasabb prenatális tesztoszteron szintek nem vezetnek a viselkedés és a személyiségvonások túlzott maszkulinizációjához. Ugyanakkor megfigyelték, hogy a CAH-ban szenvedő férfiak az egészséges kontrollokhoz képest rosszabb teljesítményt nyújtanak a téri képességeket mérő feladatokban (Hines et al., 2003; Hampson et al., 1998; Puts et al., 2008; Gurvich et al., 2018), ami arra utalhat, hogy a prenatális androgénhatásnak léteznie kell egy optimális (se nem túl alacsony, se nem túl magas) szintjének.

Nemi Identitás

Bár erős bizonyítékok szólnak amellett, hogy a CAH-ban szenvedő nők egy jelentős részénél (40,9%) maszkulin magtartás észlelhető (Ercan et al., 2013), a betegek többségét (95%) lányként nevelik fel, és náluk később női nemi identitás alakul ki. Így csak az esetek 3-5%-ban figyelhető meg nemi diszfória és a nemváltás valamilyen szándéka (Zucker et al.,1996; Kuhnle & Bullinger, 1997; Meyer-Bahlburg et al., 1996; Berenbaum & Bailey, 2003; Warne et al., 2005; Gupta et al., 2006; Berenmaum & Beltz, 2011). Ezért a kialakult konszenzus szerint  a CAH-ban szenvedő 46,XX kariotípusú személyeket lányokként kell felnevelni, még a nemi szervek jelentős maszkulinizációja esetén is (Hughes  et   al.,  2006). Ugyanakkor, ahogy erre több szerző is rámutat (Arlt & Krone, 2007; Dessens et al., 2005; Fisher et al., 2013), bár ez az abszolút arány (3-5%) alacsonynak tűnik, messze meghaladja az átlagnépesség körében észlelhető nemi diszfória gyakoriságát (a DSM-5 és az Amerikai Pszichiátriai Társaság 2013-ban közzétett adatai szerint 0,002-0,003%)[16], ami kb. 1000-szeres különbséget jelent. Érdekes módon a CAH-ban szenvedő, fiúként nevelt, 46,XX kariotípusú személyeknél is hasonló arányban fordul elő nemi diszfória (Berenmaum & Beltz, 2011), többségük felnőttkorban férfiként azonosítja magát.

Az egyik korai vizsgálatban Ehrhardt és kollégái (1968) azt találták, hogy a 15 CAH-ban szenvedő lányból csak 7-en fejezték ki elégedettségüket női nemükkel, míg a kontrollcsoportban 15-ből 14-en nyilatkoztak így. Egy másik vizsgálatban a 17 CAH-ban érintett lány közül 6-an számoltak be arról, hogy ha lehetőségük lenne, nem választanának maguknak női nemet, míg a kontrollcsoportban a 17-ből csak 1 ilyen lány akadt (Ehrhardt & Baker, 1974). Zucker és kollégái (1996) cikkéből az derül ki, hogy a 31 CAH-ban szenvedő nő közül felnőttkorban csak egy változtatta meg a nemét.

Slijper et al. (1998) azt találták, hogy a 18 CAH-ban szenvedő lány közül kettőnél teljesültek a Nemi Identitás Zavar kritériumai.

Egy másik vizsgálatban a szerzők 43, 3-18 éves, CAH-ban szenvedő lány nemi identitását hasonlították össze 29 egészséges női kontrollszemélyével és 7 fiús lányéval („tomboys”). A vizsgált személyektől 9 tételes nemi identitás interjút vettek fel. Az eredmények azt mutatták, hogy átlagban a CAH-ban érintett lányok pontszáma intermedier helyet foglalt el az egészséges kontroll lányok és a „fiús lányok” között. A CAH-ban érintett lányok 12%-ának (a 43-ból 5-nek) a pontszáma meghaladta a kontroll lányok értékeit. A CAH-lányoknál a nemi identitás nem mutatott szignifikáns összefüggést a nemi szervek virilizációjának mértékével vagy azzal, hogy a genitális rekonstruktív műtétet milyen életkorban végezték el (Berenbaum & Bailey, 2003).

Reiner (2005) vizsgálatában a 11 CAH-hal született 46,XX kariotípusú személy  közül 9-et lányként neveltek fel és az utóbbiak közül 6 nyilatkozott úgy, hogy női nemi identitással rendelkezik, míg 3 következetesen férfi nemi identitásról számolt be. A két nőként született, de a súlyos virilizáció (Prader stádium 5) miatt születéskor férfinek anyakönyvezett és férfiként nevelt személy közül mind a kettő férfinak tartotta magát.

Meyer-Bahlburg kollégáival (2006) 63 CAH-ban szenvedő nő nemi identitását vizsgálta meg. A vizsgálatba 42 sóvesztő, 21 egyszerű virilizáló, 82 nem klasszikus formában szenvedő nőbeteget és 24 egészséges kontrollszemélyt (a betegek nőnemű testvérei és unokatestvérei) vontak be. A nem-klasszikus formában szenvedő betegeknél csak kisebb eltolódás volt észlelhető a férfi nemi identitás irányába, az egyszerű virilizáló típusban szenvedők köztes helyet foglaltak el, míg a sóvesztő formában szenvedő nők voltak a leginkább érintettek a nemi diszfória vonatkozásában. Így a 42 sóvesztő formában szenvedő nő közül 3 bizonyult nemi diszfóriásnak és egyikőjüknél nemváltás történt felnőttkorban. A többiek női nemi identitással rendelkeztek. A szerzők szerint az eredmények azt mutatják, hogy a maszkulinizáció/defeminizáció kifejezett a sóvesztő formában, enyhe, de kimutatható az egyszerű virilizáló formában és lehetséges, de még megerősítésre szorul a nem-klasszikus típus esetében.

Gastaud és mtsai (2007) 35 CAH-ban szenvedő nőt (18-43 é.k.) vontak be a vizsgálatukba, akiket születéstől serdülőkorig gyermek endokrinológiai klinikán kezeltek. A kontrollcsoportot 68 egészséges nő képezte. Egyik beteg sem volt elégedetlen a születéskor kijelölt nemével.

Ercan és kollégái (2013) vizsgálatában a 21 felnőtt, CAH-hal született nő 27%-ánál volt észlelhető bizonytalan, a női önazonosságot megkérdőjelező nemi identitás. Az eredmények az MMPI 60 tételes maszkulinitás-feminitás alskáláján kapott válaszokon alapultak.

Pasterski és mtsai (2015) 43 CAH-ban szenvedő lányt, 38 CAH-ban érintett fiút, 41 egészséges női rokont és 31 egészséges férfi rokont vontak be a vizsgálatukba. A vizsgált személyek életkora 4-től 11 éves korig terjedt. A CAH-ban érintett lányok 12,8%-a (39-ből 5) nem csak gender nonkonform viselkedést mutatott, hanem férfi nemi identitással is rendelkezett, míg a többi három csoport esetében ez az arány 0,0% volt, vagyis a 105 személy közül egyik sem azonosította magát az ellentétes nemmel. Tehát a CAH-ban szenvedő lányoknál, akik prenatálisan magas koncentrációjú tesztoszteronnak voltak kitéve a későbbiekben nagyobb valószínűséggel alakul ki cross-gender identifikáció, mint az egészséges lányoknál vagy a CAH-ban érintett fiúknál. A szerzők véleménye szerint ezek az eredmények arra utalnak, hogy a prenatális androgén expozíció szerepet játszhat egészséges gyermekeknél a nemi identitás kialakulásában, és ez releváns lehet születéskor a nem kijelölésekor olyan interszex állapotok esetében, melyek hátterében súlyos prenatális hormonális rendellenesség tételezhető fel, például a nagymértékben virilizált 46,XX kariotípusú CAH-betegeknél.

Iráni szerzők (Razzaghy-Azar et al., 2017) arról számoltak be, hogy a 34 CAH-beteg közül, akik 21-hidroxiláz enzim elégtelenségben szenvedtek 2 lánynál és 1 fiúnál találtak a születéskor kijelölt nemmel ellentétes nemi identitást. A két lány közül az egyik meglepő módon a hormonális egyensúly helyreállítása után férfiről nőire változtatta meg nemi identitását. A 28 éves fiú, aki egyszerű virilizáló formában szenvedett és komplett férfi fenotípussal rendelkezett, női identitásról számolt be, női ruhát viselt, valamint homoszexuális kapcsolatokban vett részt, melyekben passzív női szerepet töltött be. Ahogy a cikkben olvasható, miután az egyik szerző felolvasta neki a Korán ide vonatkozó versét, a beteg megértette cselekedetének bűnös voltát és megváltoztatta viselkedését.

Dessens és mtsai (2005) az irodalomban közölt, CAH-ban szenvedő 46,XX kariotípusú személyek nemi identitását tekintették át. 250 olyan személyt találtak, akiknél születéskor a külső genitáliák különböző mértékű virilizációja volt megfigyelhető, de akiket lányként neveltek fel.  Érdemes megemlíteni, hogy közülük 24-et születéskor férfiként anyakönyveztek, de 20-nál a születést követő első 19 hónapban már női nemet állapítottak meg, 4-nél pedig a nemváltoztatás 3,5-9 éves korban történt meg. Az említett 250 CAH-ban érintett 46,XX kariotípusú, lányként nevelt személy közül 4 változtatta meg a nemét nőiről férfira (beleértve 2 olyan személyt is, akiket születéskor férfiként anyakönyveztek, de később nőként regisztráltak). Összesen 13 egyénnél (5,2%) volt megfigyelhető nemi diszfória, a többi beteg a nemi diszfória tüneteitől mentesnek bizonyult, és egyértelműen női nemi identitással rendelkezett. A nemi diszfória 5,2%-os gyakorisága a CAH-ban szenvedő nőbetegek körében, mint említettük, sokkal magasabb annál a prevalenciánál (a DSM-5 szerint 0,002-0,003%), ami az átlagpopulációban az FTM típusú transzszexualizmus vonatkozásában található. Továbbá a szerzők 33 olyan esetet találtak, amikor a 46,XX kariotípusú, CAH-ban szenvedő személynél születéskor férfi nemet állapítottak meg, és ezeket a személyeket fiúként nevelték fel. A 33-ból 4-nél (12,1%) volt észlelhető 17-49 éves korban nemi diszfória. Dessens és mtsai ezen adatok alapján azt a következtetést vonták le, hogy a CAH-hal diagnosztizált 46,XX kariotípusú személyeknél általában a női nem kijelölése tűnik indokoltnak, még a súlyosan virilizált (Prader IV-V) esetekben is.

A fejlődő országokból származó adatok azt mutatják, hogy a kezelés késleltetése a férfi nemi identitás kialakulásának nagyobb valószínűségével jár. Így az egyik vizsgálatban nem rögtön a születést követően, hanem később gyermekkorban kezelésben részesülő betegek 1/3-a férfi nemi identitással rendelkezett és 3/4-ük maszkulin nemi szerepet fejtenek ki (Chowdhury et al., 2015).

A fejlett nyugati országokban a szakértők körében régóta konszenzus létezik a tekintetben, hogy a CAH-ban szenvedő 46,XX kariotípusú személyeket, amennyiben a kórismézésre időben került sor, nőként kell anyakönyvezni. Azokban az esetekben, amikor az újszülött súlyos mértékben virilizált külső nemi szervekkel jön a világra, különösen, ha a helyes diagnózis felállítása csak később történt meg, gyakran férfi nem megállapítására került sor. Tekintettel a kórkép ismert lefolyására, a lehetséges fertilitásra, és arra a feltételezésre, hogy ebben a korai időszakban a stabil nemi identitás még nem alakult ki, javasolt a női nem visszaállítása. Viszonylag ritka esetekben, többnyire az egyszerű virilizáló típusban szenvedő betegeknél, amikor a külső genitáliák súlyos fokú virilizációja (Prader V. stádium) áll fenn, és amikor a diagnózist a születést követően az első 18 hónapban állapították meg, a nem visszaállítását illetően nincs egyöntetű vélemény (Dessens et al., 2005). A legtöbb vizsgálatban, ahol erre vonatkozó adat található (Slijper, 1984; Dittman et al., 1991; Berenbaum & Hines, 1992; Berenbaum & Bailey, 2003; Dessens et al., 2005; Ercan et al., 2013) a nemi identitás nem mutatott korrelációt sem a CAH súlyosságával, sem a genitáliák virilizációjának mértékével. Ezért CAH-betegeknél a nemi dysphoria előfordulása nem jósolható meg a virilizáció mértéke alapján. A genitáliák külleme pedig nem tekinthető megfelelő prediktornak a nemi identitás kimenetelét illetően (Berenbaum & Bailey, 2003; Ristori et al., 2020).

Ugyanakkor Lee és Houk (2010) a rendelkezésre álló irodalmi adatok elemzése alapján arra a következtetésre jutott, hogy azok a 46, XX kariotípusú CAH-ban szenvedő személyek, akiket a születést követően az erőteljesen virilizált genitáliák miatt férfiként anyakönyveztek és ennek megfelelően fiúként neveltek, felnőttkorban általában a kijelölt nemükkel való elégedettségről számolnak be.

Az egyszerű virilizáló formában szenvedőknél atípusosabb nemi identitás figyelhető meg, ami ellentmondani látszik annak a feltételezésnek, mely szerint a prenatális androgén expozíció kulcsszerepet játszik a pszichoszexuális fejlődés (nemi identitás) determinációjában, tekintetbe véve, hogy a sóvesztő forma magasabb prenatális androgénszintekkel jár, mint a szimpla virilizáló forma (Speiser, 2001; Wedell et al., 1994). Ezzel szemben, ahogy már említettük, a nem heteroszexuális nemi irányultság gyakoribb volt a CAH sóvesztő formájában, mint az egyszerű virilizáló típusban (Money et al., 1984; Meyer-Bahlburg et al., 2008, Frisén et al., 2009), ami összhangban van azzal az állítással, mely szerint a prenatális androgénhatásnak kiemelt jelentősége van a nemi orientáció kialakulásában. A CAH fő típusainak a pszichoszexuális fejlődés vonatkozásában történt összehasonlítása az 3. táblázatban látható.

[16] A DSM-5-ben (2013: 454) az olvasható, hogy az átlagpopulációban a nemi fejlődési rendellenesség nélküli nemi diszfória (nemi identitás zavar) prevalenciája meglehetősen alacsony: nők esetében 0,002% – 0,003%. A DSM-5 revideált kiadásában már azt találjuk, hogy a nemváltásért folyamodó páciensek aránya kevesebb mint 0,1%, a magukat transzgenderként azonosító személyek aránya 0,5-0,6%, a nemi inkongruenciát tapasztaló egyének aránya pedig eléri a 0,6-1,1%-ot, míg azoknak az aránya, akik a másik nemhez tartozónak érzik magukat akár 2,1-2,6% is lehet (DSM-5-TRTM, 2022: 515). Elképzelhető, hogy a masszív médiahatás következtében nem csak az átlagpopulációban többen vallják magukat transzgendernek, hanem ez éppen úgy igaz lehet az interszex állapotokban szenvedő személyekre is.

  1. táblázat. A prenatális androgenizáció mértéke és a pszichoszexuális fejlődés kimenetele a CAH sóvesztő és egyszerű virilizáló formájában, valamint a nem-klasszikus típus esetében
A prenatális androgenizáció mértéke és a pszichoszexuális fejlődés kimenetele a CAH sóvesztő és egyszerű virilizáló formájában, valamint a nem-klasszikus típus esetében

Összefoglalás és következtetések

 Mint említettük, a CAH-ban szenvedő nőknél sokkal nagyobb valószínűséggel figyelhető meg maszkulin nemi szerepviselkedés (Erhardt et al., 1974; Berenbaum & Hines, 1992), és általában gyakrabban fordul nem heteroszexuális nemi orientáció (Money et al., 1984; Dittman et al., 1992; Zucker et al., 1996), valamint a női nemükkel való elégedetlenség (Hines et al., 2004; Motta-Mena et Puts, 2017). Az adatok tehát egyértelműen arra hívják fel a figyelmet, hogy a prenatális androgénhatásnak nagyobb  jelentősége van a nemi szerep, mint a nemi identitás kialakulásában. A nemi orientáció e tekintetben, úgy tűnik, köztes helyet foglal el. A nemi szerepviselkedésben és a nemi orientációban megfigyelhető atípusos fejlődés (maszkulinizáció) szignifikáns korrelációt mutat a prenatális androgénhatásnak való kitettség mértékével (Meyer-Bahlburg in O’Hanlan et al., 2018; Bailey et al., 2016). Ezért sokak szerint a CAH a prenatális androgénexpozíció modelljének tekinthető, melynek segítésével a férfi hormonoknak a nemi identitás és a nemi orientáció kialakulásában játszott szerepét lehet vizsgálni. Lényeges, hogy amikor a CAH-ban szenvedő lányok maszkulin nemi szerepviselkedést fejtenek ki, ez a prenatális és nem a posztnatális androgén expozícióval van összefüggésben (Berenbaum et al., 2000).

A fokozott prenatális androgénhatásra CAH-ban szenvedő nőknél indirekt markerek alapján is következtetni lehet (lásd külön fejezetben). Így CAH-ban érintett lányoknál alacsonyabb D2:D4 ujjarányt mértek, mint a nemileg illesztett kontrollcsoport esetében (Brown et al., 2001). A CAH-ban szenvedő nők kisebb spontán otoakusztikus emissziót, azaz a férfiakra jellemző mintázatot produkálnak, mint a kontroll nők (Wisniewski et al., 2014).

Fontos megemlíteni, hogy a prenatális androgénhatás és a fiúkra jellemző játékpreferencia közötti összefüggés nem korlátozódik a hormonális eltérésekben szenvedő lányokra, hanem normális esetben is kimutatható. Az anyai tesztoszteron koncentrációnak a normális határokon belüli változatossága a terhesség alatt korrelál a lányutódoknál megfigyelhető fiús játékpreferenciával (Hines, 2004: 125). Hines és mtsai (2002b) azt találták, hogy a terhesség alatt mért tesztoszteron szintek alapján előrejelezhető volt a lányutódok felnőttkorban (30 é.k.) észlelhető nemi szerepviselkedése. Azoknál a lányoknál, akik anyáinál a terhesség alatt magasabb tesztoszteron koncentrációk voltak megfigyelhetők, fiúkra jellemző játék- aktivitás- és játszótárs preferenciát mutatnak.

Komplett Androgén Inszenzitivitási Szindróma: alacsony prenatális androgénhatás férfiaknál

A teljes androgén inszenzitivitási szindróma (CAIS), korábbi nevén tesztikuláris feminizáció, esetében a 46,XY kariotípusú személyek normális, bár le nem szállt herékkel és normális tesztoszteronszintekkel rendelkeznek, de a hiányzó vagy rosszul működő androgén receptor gén miatt a sejtjeik nem tudnak reagálni az androgénekre. Tesztoszteronhatás hiányában a nemi fejlődés a női mintázat irányába tolódik, és ennek következtében az ilyen egyének teljes, vagy részleges feminizáción mennek keresztül, feminin fenotípussal születnek (Hooper et al., 2004) és ennek megfelelően rendszerint nőként nevelik őket fel (Gottlieb et al., 1999; Cohen-Kettenis & Pfäfflin, 2003; Hughes et al., 2006; 2012; Hines, 2010; Gulía et al., 2018).

Pubertáskorban az androgénekből képződő ösztrogének hatására kifejlődnek az emlők. A másodlagos nemi jellegek közül az androgéndependens szőrzet (fan- és hónaljszőrzet) csekély vagy hiányzik („hairless women”)[17]. Rendszerint maga­sak, feltűnően csinosak. Nemcsak fenotípusuk, hanem pszichoszexuális determi­nált­ságuk is női jellegű (Gooren & Cohen-Kettenis, 1991; Ahmed et al., 2000; Meyer-Bahlburg, 2001; Hrabovszky & Hutson, 2002; Cohen-Kettenis, 2005; Mazur, 2005; Batista et al., 2018).

Mivel a belső női genitáliák hiányoznak, a menstruáció nem lakul ki. A diagnózis megállapítására gyakran csak serdülőkorban kerül sor, amikor a beteg az amenorrhoea miatt fordul orvoshoz (Kun, 2000; Galani et al., 2008; Hines, 2010; Achermann & Hughes, 2016; Gooren & Byne, 2017). Ha az androgénhatás részleges, akkor a fiúgyermek átmeneti külső nemi szervekkel születik (micropenis, hypospadiasis), serdülése is elégtelen mérvű lesz (lásd alább: PAIS).

[17] A pubertás alatt az adrenális és ovariális androgének hatására jelenik meg lányoknál a hónalj- és a fanszőrzet, míg fiúknál a penis nagyobbodását, a maszkulin jellegű testszőrzet kialakulását, a mély hang megjelenését a tesztikuláris és adrenális androgének biztosítják.

Epidemiológia

Az androgén inszenzitivitás a férfiak elégtelen virilizációjának leggyakoribb oka (Hughes 2002). Ugyanakkor a CAIS nagyon ritka kórkép: becsült prevalenciája 46,XY kariotípusú személyeknél 0,001-0,005% (Boehmer et al., 2001; Lee et al., 2006; Berglund et al., 2016; Achermann & Hughes, 2016; Lanciotti et al., 2019), Blakless (2000) az elhíresült cikkében ennél valamivel magasabb (0,00760%) előfordulási gyakoriságot adott meg.

Etiológia és patogenezis. Hormonális profil

Oka az androgénreceptorok érzékenységének zavara, amelyet az androgénreceptort kódoló gén (Xq11-12) mutációja okoz. Öröklődése X kromoszómához kötött, recesszív jellegű, ezért szinte kizárólag férfi kariotípusú (XY) egyéneknél fordul elő (Sólyom et al., 2001; Achermann & Hughes, 2008, 2016; Hiort, 2013; Gooren & Byne, 2017).

Ezeknél a betegeknél a herék kifejlődnek, azonban nem szállnak le és a hasüregben maradnak. A herék hiába termelnek férfiakra jellemző tesztoszteron mennyiséget, a nem funkcionáló androgén receptorok következtében az androgének a célszövetekben nem befolyásolják a gén transzkripciót és ily módon a férfi fenotípusra jellemző tulajdonságok nem tudnak kialakulni (Savic et al., 2010; Motta-Mena & Puts, 2017). A spermatogenesis károsodott. A herék Sertoli sejtjei által termelt anti-Müller hormon (AMH) hatásának köszönhetően az uterus, a cervix és a vagina proximális része nem fejlődik ki (Hughes et al., 2012). A rövid hüvely vakon végződik. A hypophysis normális vagy emelkedett mennyiségű luteinizáló hormont termel (Gottlieb & Trifiro, 2017; Gulía et al., 2018).

A szérum tesztoszteron koncentrációja a férfiakra, ill. fiúkra jellemző normális vagy a fölötti értékeket mutat, a luteinizáló hormon (LH) koncentrációja meglehetősen magas. Az FSH és inhibin koncentrációja általában normális. A tesztoszteron többlet a periférián aromatizáció útján ösztrogénné alakul, ami együtt a tesztikuláris ösztrogén LH-indukálta direkt szekréciójával azt eredményezi, hogy a szérum ösztradiol koncentrációja magasabb, mint ami férfiaknál és fiúknál észlelhető, de alacsonyabb, mint az egészséges nőknél (Hughes & Deeb, 2006). Mivel az embernél és a főemlősöknél az agy defeminizációjáért és maszkulinizációjáért nem az ösztrogének felelősek, mint a rágcsálóknál, hanem maga a tesztoszteron, az agy maszkulinizációja nem tud megvalósulni (Gooren & Byne, 2017). Amennyiben a gonadectomiát nem végezték el gyermekkorban, a pubertás a lányoknál megszokott életkorban spontán megindul, azonban a menarche nem alakul ki. A le nem szállt herékből származó androgénekből a periférián aromatizáció útján ösztrogén képződik, melynek hatására elindul az ösztrogén dependens másodlagos nemi jelleg kialakulása és az emlők kifejlődése (Hughes et al., 2012; Raveenthiran, 2017; Chen et al., 2015).

Amennyiben a heréket a malignisatio veszélye miatt gyerekkorban eltávolították, a pubertás indukciójához ösztrogén szubsztitúcióra van szükség (Hughes et al., 2012; Kosti et al., 2019). A szérum gonadotropin koncentrációk tovább emelkednek a gonadectomia után, de az ösztrogén szubsztitúcióval csak részben esnek gátlás alá.

A CAIS-ra tehát jellemző a féri kromoszomális nem (46,XY), férfi gonadális nem (mindkét oldalon normálisan differenciálódott, de le nem szállt herék), férfira jellemző nemi hormontermelés (tesztoszteron és dihidrotesztoszteron, illetve anti-Müller hormon), azonban a rosszul vagy nem működő androgénreceptorok miatt a pre- és posztnatális androgénhatás elégtelen (Gottlieb & Trifiro, 2017). Így női fenotípus fejlődik ki.

Pszichoszexuális fejlődés

Mivel a CAIS-ban a cerebralis androgén receptorok hiányoznak, a tesztoszteron imprinting általában nem jön létre és ily módon összhangban a biológiai nemi fenotípussal ezeket a személyeket rendszerint lányokként nevelik fel, és nálunk feminin nemi szerepviselkedés és női nemi identitás alakul ki, és a későbbiekben férfiak iránti nemi orientációt mutatnak (Wisniewski et al., 2000; Boehmer et al., 2001; Wisniewski & Migeon, 2002; Hines et al., 2003; Melo et al., 2003; Minto et al., 2003; Mazur, 2005; Wisniewski & Mazur, 2009; Wisniewski et al., 2010; Balthazart, 2011; Hiort, 2013; Meyer- Bahlburg & Hembree, 2016; Raveenthiran, 2017; O’Hanlan et al., 2018). Általában egyik betegnél sem észlelhető nemi dysphoria, elégedettek a születéskor kijelölt női nemmel, testképükkel és szexuális aktivitásukkal (Wisniewski & Migeon, 2000, 2002; Hines et al., 2003; Wilson et al., 2011; Raveenthiran, 2017; Wilson, 1999). Így Minto és mtsai (2003) vizsgálatában a 66 CAIS-ban szenvedő, nőként felnevelt személyből csak egy számolt be férfi nemi identitásról. Melo és mtsai (2003) vizsgálatában az összes CAIS-ban szenvedő egyént (n=9) nőként nevelték fel és valamennyien női nemi identitást mutattak. Wisniewski és kollégái (2000) vizsgálatában, az összes személy elégedett volt a születésekor kijelölt női nemmel, és egyikben sem merült fel a nemváltás lehetősége. Mazur (2005) az irodalomban 156 CAIS-sal diagnosztizált és nőként nevelt egyén adatait tekintette át és arra az eredményre jutott, hogy egyik esetben sem fordult elő nemváltás.

Ugyanakkor az irodalomban legalább két olyan eset ismert, amikor a CAIS-ban szenvedő beteg nemi diszfóriája komplett nemváltáshoz, vagyis a férfi nem visszaállításához vezetett (Kulshreshtha et al., 2009; T’Sjoen et al., 2011). Ez egyesek szerint megkérdőjelezi az androgén receptorok szerepét a férfi nemi identitás kialakulásában, azonban figyelembe kell venni, hogy az egyik esetben (Kulshreshtha et al., 2009) a férfi nemhez történő visszatérés patriarchális országban, a család pressziójának hatására történt (Fisher et al., 2018). Ugyanakkor a másik, Belgiumból származó esetismertetésben (T’Sjoen et al., 2011) ilyen gyanú nem merült fel. A születésétől kezdve lányként nevelt személynél már 3 éves korban nonkonform nemi viselkedés volt megfigyelhető. 17 éves korában diagnosztizálták a CAIS-t. A bilateralis gonadectomia és a rövid ösztrogén szubsztitúciós terápia negatív érzelmi reakciókat váltott ki, melynek hatására a kezelést leállították.  Pszichiátriai vizsgálatot és pszichoterápiás kezelést követően egyértelművé vált a páciens férfi nemi identitása és nők iránti szexuális vonzódása. A továbbiakban a pácienst FTM transzszexuálisként kezelték. Tesztoszteronpótlást indítottak, majd a beteg mastectomián, phalloplasticán és scrotoplasticán esett át, ami kedvező hatással volt a nemi identitására. Elképzelhető, hogy adott esetben az agy részleges androgenizációja mégis valamilyen módon végbement.

A CAIS-ban szenvedő nők nemi orientációja nem különbözik az egészséges nöi kontrollszemélyekétől (Gooren & Byne, 2016). Money és kollégái (1984) vizsgálatában a 15 CAIS-ban szenvedő személy közül kettő bizonyult biszexuálisnak, ami közel áll az átlagpopulációban található arányhoz.

Wisniewski és mtsai (2000) vizsgálatában a CAIS-ban szenvedő férfi kariotípusú, de lányként felnevelt személyek (n=14) serdülőkorban 100%-a, felnőttkorban pedig 93%-a nőkre jellemző heteroszexuális nemi orientációról számolt be. Az egyik nő, aki serdülőkorban még heteroszexuális volt, felnőttkorban leszbikus irányultságúnak vallotta magát.

A harmadik vizsgálatban a 22 CAIS-ban szenvedő beteg és a kontrollszemélyek (n=22) között ugyancsak nem mutatkozott különbség a nemi irányultságot illetően (Hines et al., 2003).

Részleges androgén inszenzitivitási szindróma (PAIS)

A részleges androgén inszenzitivitási szindrómában (Reifenstein-szindróma, incomplett testicularis feminisatio, PAIS) az androgénreceptor érzékenysége[18] csak részben csökkent, így a külső nemi szervek átmeneti jellegűek, különböző intenzitású maszkulinizációval (Kun, 2000; Ngun et al., 2011).

Ha az enzim­zavar nem kife­je­zett, akkor a fenotípus döntően férfi jellegű, de hypospadias, micropenis, kisméretű here vagy cryp­tor­chismus, puber­tas tarda, azoospermia alakulhat ki (Hughes et al., 2012). Ha működése súlyosan károsodott, női külső genitáliák észlelhetők. A hüvely vakon végződik, uterus nincs. A pubertáskori maszkulinizáció különböző mértékű, de általában nem megfelelő, a pubes szőrzete női típusú marad, az arc szőrzete nem alakul ki, s a hang­ma­gas­ság sem változik (Gooren & Cohen-Kettenis, 1991; Achermann & Hughes, 2016).

Míg a teljes androgén inszenzitivitási szindrómában a születéskor kijelölt női nem vonatkozásában nincsenek ellenvetések, addig részleges androgén inszenzitivitás esetében bármelyik nem szerint nevelik az érintetteket, mindig jelentős fokú elégedetlenséggel kell számolni (Raveenthiran, 2017). Ugyanakkor Meyer-Bahlburg (2002) korábban azt írta, hogy a PAIS-ban szenvedő 46,XY kariotípusú személyek többségénél a kijelölt nemmel azonos nemi identitás alakul ki, és csak nagyon ritkán fordul elő a későbbiekben nemváltás. Azonban erre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd alább). Más szerzők szerint e betegek fiúként való felnevelése a kevésbé rossz megoldás (Gooren & Cohen-Kettenis, 1991; Meyer-Bahlburg, 2001; Hrabovszky & Hutson, 2002; Cohen-Kettenis, 2005; Mazur, 2005). Számos PAIS-ban szenvedő férfi a részlegesen működő androgén receptoroknak köszönhetően az embryogenesis során elegendő mértékű virilizáción megy keresztül ahhoz, hogy születéskor férfiként anyakönyvezzék és felnőttkorban egyértelműen férfi nemi szereppel és férfi nemi identitással rendelkezzen (Wilson, 1999; Griffin et al., 2001). Fiúként való felnevelés esetén húgycsőplasztika és a herék lehozatala végzendő. Enyhe formában az egyetlen következmény a spermiogenesis zavara lehet. A férfihormon-pótlás hatása bizonytalan (Sólyom et al., 2013; Hines, 2004). Jellemző az infertilitás (Batista et al., 2018; Kosti et al., 2019).

Money és Ogunro (1974) vizsgálatában 2 lányként és 8 fiúként nevelt PAIS-ban szenvedő személynél a nemi identitás a kijelölt nemnek, illetve a felnevelési nemnek megfelelően alakult ki.

Slijper és mtsai (1998) beszámolójában a 7 lányként nevelt személy közül egynél volt megállapítható nemi identitás zavar.

Hines és mtsai (2000) 4 fiúként nevelt PAIS-ban szenvedő személy esetét ismerteti. Valamennyinél csökkent preferenciát észleltek a fiújátszótársakat illetően, és csökkent pontszámot találtak a gyermekkori maszkulinitás skálán. Felnőttkorban az egyik beteg úgy döntött, hogy nőként éli le további életét (MTF transzszexuális).

Migeon és kollégái (2002) vizsgálatában a 39 46,XY kariotípusú interszex beteg közül 14 PAIS-ban szenvedő személy volt (5 férfi és 9 nő). A 39 beteg túlnyomó többsége (76%)[19] nagyjából elégedett volt a születéskor (a szülők és az orvos által) kijelölt nemével és heteroszexuálisnak (~85%) vallotta magát.

Melo és mtsai (2003) vizsgálatában a 13 PAIS-ban szenvedő beteg közül 5-öt neveltek fel nőként, és az utóbbiak közül valamennyien – a serdülőkori részleges virilizáció ellenére – felnőttkorban megmaradtak a női nemi identitás mellett[20]. Kettő közülük (két testvér) homoszexuális nemi irányultságról számolt be. A férfiként nevelt 8 beteg közül felnőttkorban mind megtartotta férfi nemi identitását.

Reiner (2005) vizsgálatában a 10 PAIS-ban szenvedő, lányként nevelt betegből 6 nőnek tartotta magát, 4 pedig férfi nemi identitással rendelkezett.

Általában a nőként nevelt 46,XY kariotípusú személyek gyakrabban kezdeményeznek nemváltást, mint a férfiként nevelt 46,XY személyek, ami feltehetően a prenatális androgénhatással magyarázható (Gooren & Cohen-Kettenis, 1991; Meyer-Bahlburg, 2001; Hrabovszky & Hutson, 2002; Cohen-Kettenis, 2005). Mazur (2005) áttekintő tanulmánya szerint a 99 PAIS-ban szenvedő egyén közül 9 (9,1%) kezdeményezett nemváltást. Bouvattier és mtsai (2006) vizsgálatában a 15 férfiként nevelt PAIS személy közül mindegyik heteroszexuális férfinak tartotta magát.

[18] Az androgén receptorok reszponzivitása nem csak egyénenként változó, hanem ugyanazon személy egyes szervei között is eltérés mutatkozhat (Raveenthiran, 2017).

[19] A cikkben külön a PAIS-ben szenvedő betegekre vonatkozóan nem találhatók ilyen adatok.

[20] Ezzel szemben pl. a szteroid 17-hidroxiszteroid dehidrogenáz-3 hiány és 5-reduktáz-2 hiány esetében számos nőként nevelt 46,XY kariotípusú személynél serdülőkorban férfi nemi identitásra való váltás figyelhető meg.

Következtetések

Ezek az esetek azt mutatják, hogy a nemi identitás és a nemi orientáció nem feltétlenül függ össze a genetikai nemmel, és arra utalnak, hogy a típusos férfi viselkedés kialakulásában az androgéneknek döntő szerepe jut (Fisher et al., 2017), de a posztnatális környezet jelentősége is számottevő lehet, mivel ezeket a személyeket rendszerint születésüktől kezdve nőként nevelték.  Ugyanakkor, ahogy erre Balthazart (2011) hívja fel a figyelmet, kevés információt kapunk, ha szembe próbáljuk állítani a prenatális hormonális és a posztnatális környezeti hatásokat, mivel mind a kettő a nőkre jellemző nemi identitás és nemi orientáció kifejlődése irányába hat (Balthazart, 2011).

Amennyiben a humán agy nemi differenciációjában az ösztrogének játszanák a fő szerepet, mint a rágcsálóknál, a CAIS-ban szenvedő egyének típusos maszkulin viselkedést fejtenének ki, mert az aromatáz enzimen keresztül a tesztoszteron ösztrogénné konvertálódása nem károsodik. Ezzel szemben, mivel az emberi agy maszkulinizációja döntően nem az ösztrogének által, hanem az androgénhatás révén megy végbe, a CAIS-ban szenvedő személyek típusos női magatartást mutatnak, mert nem rendelkeznek funkcionáló androgén receptorokkal (Hines et al., 2003; Wisniewski et al., 2000). Mindez az androgéneknek a típusos férfi viselkedés kialakulásában betöltött döntő szerepére utal (Wisniewski & Aston, 2015;  Fisher et al., 2017).

5α-Reduktáz-2 Hiány Szindróma

 A szteroid 5α-reduktáz-2 hiány (5αR2D) a férfi pseudohermaphroditismus egy autoszomális recesszív formája, melyet a tesztoszteron aktív metabolitjának, a dihidro-tesztoszteronnak (DHT) a képzésében szerepet játszó szteroid 5α-reduktáz-2 enzimnek csökkent vagy hiányzó működése okozza[21]. Ennek következtében a férfi külső nemi szervek maszkulinizációja nem történik meg vagy csak részben megy végbe, így a betegség klinikai tüneteire jellemző, hogy a 23XY kariotípusú személyek nőies vagy bizonytalan jellegű genitáliákkal rendelkeznek (Hines, 2004; Okeigwe & Kuohung, 2014). A beteg fiúknak micropenise, illetve nagy clitorisa, kisméretű vagy hasadt herezacskója (scrotum bifidum), sinus urogenitalisa, perinealis hypospadiasisa és vak hüvelytasakja van (pseudovaginalis perineoscrotalis hypospadiasis). A belső urogenitális rendszer, melyet az epididymis, vasa deferentia, vesicula seminalis és (a vakon végződő hüvelybe csatlakozó) ductus ejaculatorius alkot, férfi jellegű. A herék a canalis inguinalisban vagy a labioscrotalis haj­lat­ban vannak, szövettanilag normálisak  A Müller-csatorna származékainak hiánya arra utal, hogy az anti-Müller hormon termelődése és aktivitása normális (Kun, 2000; Sobel & Imperato-McGinley, 1974, 2004; Maleki et al., 2013; Gooren & Byne, 2016).

Mivel a genitáliák maszkulinizációja hiányos, ezért születés után ezeket az újszülötteket általában lányként azonosítják és lányként nevelik fel (az esetek kb. 95%-ában) (Imperato-McGinley et al., 1974; Cohen-Kettenis, 2005; Maleki et al., 2013). Azonban pubertáskorban a megemelkedett tesztoszteron és a beindult részleges DHT termelődés elegendőnek bizonyul a nemi szervek maszkulinizációjához. A herék leszállnak és normálisan működnek, a „clitoris” penis méretűvé nő meg, és a gyermek testalkata muszkulinizálódni kezd, kialakulnak a másodlagos nemi jellegek (Cohen-Kettenis, 2005; Hughes et al., 2006; Praveen et al., 2008; Maleki et al., 2013). Ily módon ezek az egyének nem csak a genotípusuk alapján férfiak, hanem a fenotípus szerint is férfiakká válnak (Hull & Dominguez, 2003). (Griffin et al., 2001). Azonban a virilizáció általában csak részleges, nemritkán ezek a személyek eunuchoidok maradnak. A prosztata kicsi. Lényeges, hogy nincs emlőfejlődés (Gooren & Byne, 2016). Az arcszőrzet ritka, a fanszőrzet gyér vagy teljesen hiányzik, nincs acne és prosztatanagyobbodás, mivel ezek a DHT hatásától függnek. Túlnyomó többségük steril marad. Azonban meg kell említeni, hogy egyes ritka esetekben spermatogenesisről és fertilitásról (apaság) is beszámoltak 5αR2D-ben szenvedő férfi betegeknél (Katz et al., 1997; Hochberg et al., 1996; Nordenskjöld & Ivarsson, 1998). A nagy dózisú androgén terápia sokat tud javítani az állapoton a virilizáció, erectilis funkció és az ejaculatoros volumen tekintetében (Price et al., 1984).

Régebben az ilyen betegeken csecsemőkorban orchiectomiát és clitoroplasticát végeztek (a phallust clitorisszá alakították), kamaszkortól pedig ösztrogénpótlást alkalmaztak a test feminizálása érdekében, de manapság ezt már nem tartják elfogadható eljárásnak (O’Hanlan et al., 2018).

[21] Az 5α-reduktáz-2 defektussal rendelkező homozigóta nők normális fenotípusúak, fertilitásuk megtartott, csak a menarche késik (Milewich et al., 1995; Katz et al., 1995).

Epidemiológia

Az 5αR2D nagyon ritka állapot, a kórkép pontos előfordulási gyakorisága nem ismert. Az 1970-es években írták le először (Imperato-McGinley et al., 1974; Walsh et al., 1974).  A Dominikai Köztársaságban (Peterson et al., 1977; Imperato-McGinley et al., 1979b), Brazíliában (Mendonca et al., 1996; Mendonca et al., 2003), Pápua-Új Guineán (Herdt & Davidson, 1988; Imperato-McGuinley et al., 1991), Törökországban, Egyiptomban (Okeigwe & Kuohung, 2014) találtak a kórképben érintett családokat. Ugyanakkor egyes becslések szerint a Gázai övezetben, ahol gyakori a vérrokonok közötti házasság minden 100-150 46XY kariotípusú egyénre egy ebben a szindrómában szenvedő beteg jut (Cohen-Kettenis, 2005).

Etiológia

Ahogy már említettük, a betegség autoszomális recesszív módon öröklődik. Az 5α-reduktáz-2 aktivitásának csökkenését vagy hiányát az 5α-reduktáz 2. típusú génjének, mely a 2. kromoszómára (2p23) lokalizálódik az SRD5A2 mutációja okozza. Az 5α-RD2 gén 5 exont és 4 intront tartalmaz. Az eddigi vizsgálatok 35 féle mutációt mutattak ki, melyek többsége pontmutáció (Sobel & Imperato-McGinley, 2004; O’Hanlan et al., 2018).

Patogenezis

 A férfi magzatnál az 5α-reduktáz-2 nagymértékben expresszálódik a kezdetleges külső nemi szervekben, ahol a normális keringésben levő tesztoszteront ez az enzim DHT-vá konvertálja. A DHT nagyobb affinitással rendelkezik az androgén receptorok iránt, mint a tesztoszteron, és nélkülözhetetlen a külső nemi szervek virilizációjához. A korai szexuális fejlődés során a DHT felelős a penis, az urethra egy részének, a Cowper-mirigy, a prosztata, és a scrotum maszkulinizációjáért (Okeigwe & Kuohung, 2014; Shah et al., 2013). Ugyanakkor a tesztoszteron önmagában elégséges a posztnatális szomatikus virilizáció fenntartásához (Wilson et al., 1993; Katz et al., 1997; Wisniewski & Mazur, 2009; Achermann & Hughes, 2016).

Fontos kiemelni, hogy önmagában mind a tesztoszteron, mind a DHT képes maszkulinizálni a primaták agyát (Wallen, 2005), tehát az 5αR2D-ben szenvedő személyek agya prenatálisan megfelelő mennyiségű androgénhatásnak van kitéve és ily módon az agy maszkulinizációja is zavartalanul mehet végbe (Gooren & Byne, 2016).

Serdülőkorban a plazma DHT emelkedése 2 mechanizmus alapján mehet végbe. Némi DHT azoknál a személyeknél is képződhet, akiknél a mutáns 5α-reduktáz-2 enzim funkciója részben megtartott. Az érintettek kb. 5%-nál a megmaradt kisebb mértékű 5α-reduktáz-2 aktivitásnak köszönhetően kis mennyiségben DHT termelődik, ami elegendő lehet a pubertás idején a külső nemi szervek részleges maszkulinizációjához. Továbbá ebben az életkorban fokozódik az 5α-RD-1[22] termelődése, mely serdülőkorban a tesztoszteron egy részét DHT-vá képes konvertálni (Russell & Wilson, 1994; Zhu et al., 1998; Wilson, 2001; Imperato-McGinley & Zhu, 2002; Sobel & Imperato-McGinley, 2004; Cohen-Kettenis, 2005; Meyer-Bahlung & Hembree, 2017; Genetics Home Reference, 2019).

[22] az 5α-RD-1  enzim funkciója ebben a kórképben nem károsodott.

Hormonális profil

A betegeknél csökkent DHT és emelkedett tesztoszteron plazmaszint található (Hines, 2004). Exogén tesztoszteron adását követően megfigyelt alacsony DHT termelés szintén jellemző az 5α-reduktáz-2 hiányra (Mendonca et al., 2010). Kórjelzőnek számít (újszü­lött­nél és posztpubertálisan) a magas testosteron/dihidrotestosteron arány (Wilson, 1999). Amennyiben a tesztoszteron/DHT arány több mint 8,5, az ilyen újszülöttek további kivizsgálást igényelnek az 5α-reduktáz-2 gén molekuláris hátterének tisztázása érdekében (Walter et al., 2010; Kang et al., 2014).

Pszichoszexuális fejlődés

Mint említettük, az 5αR2D-ben szenvedő személyeket gyakran lányokként nevelik fel. Ennek ellenére többségük (56-63%) a pubertás után heteroszexuális férfiakká változik (Cohen-Kettenis, 2005; Hughes et al., 2006; Praveen et al., 2008; Maleki et al., 2013). Ezzel szemben azok az 5a-reduktáz hiányos gyerekek, akiket fiúként neveltek fel rendszerint férfi nemi identitással rendelkeznek és fiúként/férfiként viselkednek, a nemváltás lehetősége bennük nem merül fel (Cohen-Kettenis & Pfäfflin, 2003:46).

Az a viszonylagos könnyedség, amivel ezek a személyek, annak ellenére, hogy lányként voltak felnevelve, pubertáskorban megváltoztatják a nemi identitásukat és feltehetően a nemi orientációjukat a prenatális androgénhatás jelentőségére hívja fel a figyelmet (Imperato-McGinley et al., 1991;  Imperato-McGinley Zhu, 2002; Balthazart, 2011). A pszichoszexuális fejlődés szempontjából lényeges, hogy 5αR2D esetében az agy prenatalisan a férfiakra jellemző normális mennyiségű tesztoszteronnak van kitéve. Ezeknek a gyermekeknek valószínűleg csak egy nagyon kicsi külső vagy belső nyomásra van szükségük ahhoz, hogy meghozzák azt a döntést, hogy férfiként akarják leélni az életüket (Cohen-Kettenis, 2005).

Cohen-Kettenis (2005) véleménye szerint a férfi nemi identitás kifejlődésében a gyermek általános (fiús) kinézetének és a férfias viselkedésnek, ami részben a prenatális androgén expozíció hatása következtében alakul ki, feltehetően nagyobb jelentősége van, mint a genitáliák küllemének. Ugyanígy vélekedik Fisher is (2018), aki szerint a külső nemi szervek külleme, vagyis a genitáliák maszkulinizációjának mértéke, érdemben nincs hatással a pszichoszexuális fejlődés kimenetelére[23]. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy összefüggés lenne pubertás környékén a férfi nemi identitás kialakulása és a nemi szerepváltás előtt, alatt, vagy után megfigyelhető androgénszintek között (Cohen-Kettenis, 2005). Hasonlóképpen a nemváltás és a mutáció súlyossága között nem mutatható ki összefüggés (Wilson, 2001).

Fel kell azonban hívnunk a figyelmet, hogy hosszú távú prospektív vizsgálatokat ebben a kórképben nem végeztek, ezért nem lehet egyértelműen azt állítani, hogy ezek a személyek gyermekkorban női identitásúak voltak. Egyes megfigyelések szerint már gyermekkorban kételyeik szoktak leni a női nemhez való tartozásukat illetően (Price et al., 1984; Cohen-Kettenis & Pfäfflin, 2003:47). Több szerző megjegyzi, hogy a helyi emberek tisztában szoktak lenni az ilyen újszülöttek bizonytalan nemi hovatartozásával és annak a lehetőségével, hogy serdülőkorban ezek a „lányok” férfivá változhatnak (Herdt & Davidson, 1988; Costa et al., 2012). Erre speciális szavuk is van: a Dominikai Köztársaságban „guevedoce, guevote” (penis 12 éves korban) vagy „machihembra” (először nő, aztán férfi), Pápua Új-Guineán pedig „kwalu-aatmol” (férfiszerű felnőtt személy).

[23] Ezzel szemben léteznek olyan vélemények is (lásd pl. Meyer-Bahlung & Hembree, 2017), melyek ugyan elismerik a prenatális hormonok agyra gyakorolt hatásának jelentőségét az egyén pszichoszexuális fejlődésében, de kiemelt szerepet tulajdonítanak a nemi szervek küllemének, ami szerintük alapvetően befolyásolja az önképet és a szociális környezet reakcióját is.

Klinikai vizsgálatok

Imperato-McGinley és mtsai (1979a) 18 olyan, a Dominikai Köztársaságból származó 46,XY kariotípusú személy esetéről számoltak be, akik 5α-reduktáz elégtelenséggel születtek, és akiket erre a szindrómára jellemzően nőként neveltek fel, pubertáskorukban virilizációs folyamaton mentek át, és ennek eredményeként a 18-ból 17-en – a helyi közösség felől érkező fenyegetések ellenére – férfi nemi identitásra váltottak. Később hasonló eredményekről számoltak be a világ más részeiről is (Imperato-McGinley et al., 1991; Fratianni & Imperato-McGinley, 1994).

Herdt és Davidson (1988) közleményében az olvasható, hogy Pápua Új-Guineán a 14 5αR2D-ben szenvedő betegből 9-et férfiként, 5-öt pedig nőként neveltek fel. Az utóbbiak serdülőkor után valamennyien női nemi identitásukat férfira változtatták meg.

Mendonca és mtsai (1996) brazil mintán azt találták, hogy a 16 beteg közül 3 továbbra is nőként élte az életét, 12 pedig női identitásról férfira váltott, míg egy beteget születésétől fogva férfiként neveltek, és ő megmaradt az eredeti neménél.

Egy Mexikóban végzett vizsgálatban 7 lányként nevelt beteg közül pubertás után 4 változtatta meg a nemi identitását, 1 egyértelműen megmaradt a női identitásánál, míg két személy a családi és szociális tényezők erőteljes hatásának engedve nem változtatta meg a nemét (Mendez et al., 1995).

Mendonca (2003) második vizsgálatában azt találta, hogy a 25 5αR2D-sel született brazil beteg közül 25-nél születéskor női nemet jelöltek ki és valamennyit lányként nevelték fel. Pubertás után, a külső genitáliák virilizációját követően, 13-an nőiről férfire változtatták meg nemüket. Az állapot súlyossága és a nemváltás között nem mutatkozott közvetlen kapcsolat.

Mendonca és kollégái egy későbbi közleményükben (2009) már 30 ilyen beteg esetét ismertetik. A 30 közül kettő kivételével (akiket azonnal a születés után diagnosztizáltak) mindet nőként anyakönyvezték. A 28-ból 14-en változtatták meg nemi identitásukat. A genetikai mutáció, tesztoszteron/DHT arány és a nemváltás között nem találtak korrelációt.

Maimoun és mtsai (2011) közleményében az olvasható, hogy az 55 betegből 40-et (72 %) lányként neveltek fel és ezek közül csak 5 (12,5 %) változtatta meg pubertáskorban férfi neműre a nemi identitását. Ebben talán szerepet játszottak a különböző közösségekben észlelhető eltérő társadalmi elvárások.

Cohen-Kettenis (2005) az irodalomban talált esetleírások elemzése során arra az eredményre jutott, hogy a nőiről férfira történő nemi identitásváltás az 5αR2D-ben szenvedő személyek (n=99) 63%-nál fordult elő. Amennyiben a nemváltás vonatkozásában a kevésbé egyértelmű információt tartalmazó eseteket is figyelembe vette, akkor az arány valamivel kisebb volt (56%, n= 110) (Cohen-Kettenis, 2013).

Összefoglalás

 Az 5αR2D-ben szenvedő személyeknél az agy maszkulinizációja a prenatális és/vagy neonatális időszak alatt a tesztoszteron hatásának köszönhetően végbe tud menni, ami együtt a tesztoszteron által mediált pubertás aktivációval felül tudja írni a női nem szerinti nevelést, és ennek eredményeként végül férfi nemi identitás alakul ki. Úgy tűnik tehát, hogy a férfi nemi identitás kialakulásában az intrauterin, a korai posztnatális és a pubertáskori androgén expozíció gyakran felülírja a szociokulturális hatásokat, vagyis a felnevelési nemet (Cohen-Kettenis, 2005; Kang et al., 2014).

Ez a természet által véghezvitt kísérlet a férfi nemi identitás és szerepviselkedés kialakulásában az androgének szerepére hívja fel a figyelmet (Zhu & Imperato-McGinley, 2009; Imperato-McGinley, 1974; Imperato-McGinley & Peterson, 1976; Imperato-McGinley et al., 1979a; McGinley et al., 1980; Fratianni & Imperato-McGinley, 1994).

Ugyanakkor, ahogy erre több szerző is rámutat, azt sem lehet kizárni, hogy a prenatális hormonális imprinting mellett a nemi identitás kialakulásában a férfi szereppel járó társadalmi előnyöknek is szerepe lehet, de kombinált hormonális és környezeti hatásokról is szó lehet (Cohen-Kettenis & Pfäfflin, 2003:47).

17β-Hidroxiszteroid Dehidrogenáz-3 Hiány

 17β-hidroxiszteroid dehidrogenáz-3 (17β-HSD-3) hiányban a herékben károsodik az androsztendion tesztoszteronná történő átalakulása (Imperato-McGinley et al., 1979; Rösler & Kohn, 1983;  Boehmer et al., 1999). Mivel a tesztoszteron produkciója hiányos, a 46, XY kariotípusú személyek bizonytalan vagy feminin külső nemi szervekkel jönnek a világra. Amennyiben a herék in situ maradnak, pubertáskorban a virilizáció hasonló módon történik, mint az 5α-RD-2 hiányban szenvedő személyeknél (Cohen-Kettenis, 2005; Wisniewski & Mazur, 2009; Hiort et al., 2017; Yang et al., 2017).

Ez egy autoszomális recesszív módon öröklődő nemi fejlődési rendellenesség, mely a nyugati országokban meglehetősen ritka (pl. Hollandiában 147 000 élveszületésre 1 ilyen eset jut), míg egyes arab populációkban, ahol gyakori a rokonok közötti házasság, akár 150 vagy 300 férfiből 1 lehet érintett (Boehmer et al., 1999; Hughes, 2008; Bertelloni et al., 2009; Castro et al., 2012). Az egyik USA-ban végzett felmérésben a 250 nemi fejlődési zavarban szenvedő gyermek között nem fordult elő egy 17β-HSD-3 hiányos eset sem (Parisi et al, 2007), míg egy korábbi vizsgálatban az Egyesült Királyságban a 17β-HSD-3 hiányt a nemi fejlődésben szenvedő 46,XY kariotípusú személyek 4%-ánál (13/322) azonosították (Rösler, 1992). Magyarországon egy nagy mintán (n= 2 119 727) azt találták, hogy 1000 élveszületésre 0,0018 17β-HSD-3 hiányos eset jut (Sólyom, 1989).

Etiológia

 A 17β-hidroxiszteroid dehidrogenáz-3 enzim, mely konvertálja az androsztendiont tesztoszteronná szinte kizárólag a herében található (Geissler et al., 1994; Andersson et al., 1996; Andersson & Moghrabi, 1997; Rösler et al., 1996). A 17β-Hidroxiszteroid dehidrogenáznak (17β-HSD) 12 izoenzimje ismert (Werner et al., 2012). A 17β-hidroxiszteroid dehidrogenáz-3 izoenzim génnek (HSD17B3) legalább 20 mutációját írták le (Orpha.net, 2019). A 46,XX kariotípusú személyek, akik a mutáns HSD17B3 gén vonatkozásában homozigóták, normális fenotípusúak (Mendonca et al., 1999).

A biokémiai diagnózis a szérumban mérhető emelkedett androsztendion és ösztron, illetve a csökkent tesztoszteron és ösztradiol szinteken alapul. A humán koriális gonadotropin (hCG) stimuláció emelkedett androsztendion/tesztoszteron és ösztron/ösztradiol arányt eredményez. A pubertás idején a szérum luteinizáló hormon (LH) és tesztoszteron koncentrációja megemelkedik az összes érintett 46,XY kariotípusú személynél. A tesztoszteronszintek elérhetik a férfiakra jellemző normális tartományt (Hines, 2004; Mendonca et al., 2010; Sullivan et al., 2018).

Patogenezis

Az elégtelen tesztoszteron szintézis miatt a 17β-HSD-3 hiánnyal született 46,XY kariotípusú személyek tehát nőies vagy bizonytalan jellegű genitáliákkal rendelkeznek.  Ezeknek a betegeknek micropenisük vagy nagy clitorisuk, kisméretű vagy hasadt herezacskójuk (scrotum bifidum) van. A belső nemi szervek férfi jellegűek és jól fejlettek, a herék a canalis inguinalisban vagy a labioscrotalis haj­lat­ban vannak, szövettanilag normálisak. A legtöbb ilyen személyt nőként azonosítják és lányként nevelik fel, de akiknél a külső nemi szervek virilizációja kevésbé sérült, férfiként anyakönyvezik és fiúként nevelik (Andersson & Moghrabi, 1997; Lee et al., 2007; Bertelloni et al., 2006; Mendonca et al., 2010).

Bár a tesztoszteron produkciója hiányos, kisebb mennyiségű termelése mégis lehetséges. Ez kétféle úton történhet. Bizonyos esetekben mutáns gének által kódolt enzimek képesek kisebb mennyiségű tesztoszteron szintézisére, amikor az LH és az androsztendion szintek magasak; míg a súlyosabb mutációkkal rendelkező személyeknél az androsztendion tesztoszteronná történő konvertálása az extraglanduláris szövetekben megy végbe az ép izoenzimek segítségével (Anderson et al., 1996).

Pubertáskorban az extragonadális vagy tesztikuláris 17β-HSD-3 izoenzimek segítségével az androsztendion tesztoszteronná alakul, aminek köszönhetően megtörténik a külső nemi szervek virilizációja és megjelennek a másodlagos férfi nemi jellegek (Andersson & Moghrabi, 1997; Werner et al., 2012; Orpha.net, 2019).

Pszichoszexuális fejlődés

Bár túlnyomó többségüket lányként nevelik fel, serdülőkorban vagy valamivel később ezeknek a személyeknek kb. a fele (39-64%) női nemi identitását férfira változtatja meg (Rosler & Kohn, 1983;  Andersson et al., 1996; Wilson, 1999, 2001; Hiort et al., 2003; Faienza & Cavallo, 2012; Gooren & Byne, 2016). Cohen-Kettenis (2005) elemzése szerint a 17-β-HSD esetében az 5α-RD-2-hoz hasonló arányban fordult elő nemváltás (64%, n=28). Érdekes módon míg a Gázai övezetből származó személyek általában nőiről férfira változtatták meg nemi identitásukat és nemi szerepüket (Rösler & Kohn, 1983; Geissler et al., 1994), addig két érintett brazil személynél azt találták, hogy megmaradtak a születéskor kijelölt női neműknél (Geissler et al., 1994).

Lányként nevelt, női nemi identitású betegeknél pubertás idején gonadectomia és ösztrogén szubsztitúciós terápia indokolt, a fiúként nevelt pácienseknél, akiknél alacsony a tesztoszteronszint, tesztoszteronpótlásra lehet szükség (Mendonca et al., 2010).

Klinika vizsgálatok

Rösler és Kohn (1983) 25 Izraelben élő arab származású beteg esetét ismerteti, akiket lányként neveltek fel. Pubertáskorban a virilizáció hatására 7-en nemi identitásukat férfira változtatták meg.

Bertelloni és mtsai (2009b) 5 Olaszországban talált esetet írtak le. Bár hármuknál enyhe androgenizációs hatások is megfigyelhetők voltak, mind az öt újszülöttet születéskor lányként regisztrálták. Két esetben (1 hónapos, ill. 1 éves korban) tévesen androgén inszenzitivítási szindrómát diagnosztizáltak, 1 esetben (11 éves korban) pedig 5α-reduktáz-2 hiányt véleményeztek. Mindet lányként nevelték fel. 3 esetben 2-3 éves kor körül gonadectomiát végeztek el, egy további esetben a gonadectomia mellett még a külső nemi szervek női irányba történő rekonstrukciója is megtörtént. Az ötödik esetben csak 12 éves korban, a virilizációs tünetek kezdetekor derült fény a nemi fejlődési zavarra és a nemi inkongruenciára. Pszichológiai vizsgálat és gonadotropin-releasing hormon (GnRH) analóg 1 évig tartó adása után a személy némi bizonytalankodás után visszatért a női nemi identitáshoz. Az előző 4 beteg kitartott a női nemi önazonossága mellett.

Cohen-Kettenis (2005) irodalmi adatokon alapuló elemzésében azok közül a 17β-HSD-3 hiányban szenvedő személyek közül, akiket születéskor nőként azonosítottak és lányként neveltek fel (n=26), pubertás után 10 továbbra is nőként azonosította magát, 16 pedig férfi nemi identitásra váltott. Mind a két 17β-HSD-3 hiányban szenvedő beteg, akit fiúként neveltek fel, serdülőkor után is megtartotta férfi nemi identitását.

A rendelkezésre álló kevés adat szerint a 17β-HSD-3 hiányban szenvedő 46,XY kariotípusú személyek, akiket lányként neveltek fel, és akik női nemi identitásúak, általában elégedettek szoktak lenni a szexuális funkciójukkal Costa et al., 2001). A férfiként élő betegek szintén a szexuális funkciójukkal való elégedettségükről számoltak be (Imperato-McGinley et al., 1979b; Mendonca et al., 2000), azonban előfordult a penis méretével való elégedetlenség is (Boehmer et al., 1999; Wisniewski & Mazur, 2009). Az összes érintett személy steril (Orpha.net, 2019).

Csaknem az összes 46, XY kariotípusú 17β-HSD-3 hiányban szenvedő beteg, függetlenül a felnevelési nemtől, nők iránti nemi vonzódásról számolnak be (Sobel & Imperato-McGinley, 2004). Így Imperato-McGinley és mtsai (1979) vizsgálatában a 18 lányként nevelt beteg közül pubertás idején 16 ginefil nemi orientációról számolt be.

Mivel 17β-hidroxiszteroid dehidrogenáz hiány esetében a nemi identitást, és a nemi orientációt illetően a szisztémás vizsgálatok hiányoznak, az eredményeket kellő óvatossággal kell kezelni (Cohen-Kettenis & Pfäfflin, 2003:47).

Továbbá az adatok értékelésekor figyelembe kell venni, hogy a 17β-HSD-3 hiányban szenvedő betegek gyermekkori nemi identitásáról kevés megbízható információ áll rendelkezésre (Imperato-McGinley et al., 1979a). Stoller (1963) hangsúlyozza, hogy az általa ismertetett, lányként nevelt beteg azt mondta, hogy mindig is férfinak érezte magát, felnőttkorában valójában nem változtatott nemi identitásán, hanem egyszerűen csak lehetőséget kapott, és élt is vele, hogy nyíltan társadalom előtt is kifejezze valódi nemi hovatartozását. Több ilyen nőként nevelt személy, aki pubertás idején nem változtatta meg a nemét, felnőttkorban arról számolt be, hogy bár mindig is férfinak érezte magát, a család és a közösségelvárásainak eleget téve nőként viselkedett (Mendez et al., 1995; Imperato-McGinley et al., 1980).

Sobel és Imperato-McGinley (2004) megjegyzi, hogy pszichiátriai vizsgálat és hosszú távú utánkövetés hiányában ezen betegek nemi identitására vonatkozóan következtetéseket levonni kellő biztonsággal/megalapozottsággal nem lehet.

Bár 17β-HSD-3 hiányban a tesztoszteron produkciója in utero elégtelen, a tesztoszteron termelődésben meglévő hiba részben áthidalható az agyban található más  17β-HSD izoenzim segítségével. Ezért a prenatális tesztoszteron expozíció egyes esetekben akár elegendő is lehet ahhoz, hogy az agy maszkulinizációja végbemenjen (Sobel & Imperato-McGinley, 2004). Az, hogy ez milyen mértékben történik meg, nem ismert és egyénenként változó lehet.

Az enzimdefektus súlyossága és a nemváltoztatás között nem mutatható ki közvetlen összefüggés.

Ezért egyelőre nem teljesen világos, hogy a nemváltás miért történik meg egyes személyeknél, másoknál pedig nem (Cohen-Kettenis et al., 2005; Hiort et al., 2003), Bertelloni et al., 2009a), Mendonca et al., 2009).

Az 5α-reduktáz-2 hiány (5αR2D) és a 17β-HSD-3 hiány közös tulajdonságai

Az embriogenezis alatt a virilizáció zavara csak a külső genitáliákat érinti. Ezeket a 46,XY kariotípusú személyeket általában nőként anyakönyvezik és lányokként nevelik fel. A pubertás idején jelentős virilizáció figyelhető meg. Mindkét kórkép esetében a bioszintézisnek léteznek alternatív útvonalai, ily módon az enzimdefektus okozta hiány nem teljes, vagyis a 17β-HSD-3 hiány esetében tesztoszteron, 5αR2D esetében pedig DHT tud kisebb mennyiségben képződni. A nemi szerepviselkedésben és a nemi identitásban pubertás- és fiatal felnőttkorban megfigyelhető nő-férfi irányú váltás gyakori, de nem általános (Wilson, 1999). Cohen-Kettenis (2005) irodalmi adatokon alapuló elemzésében a 41 5αR2D vagy 17β-HSD-3 hiányban szenvedő személy közül, akiket feminin külső genitáliák miatt születéskor nőként anyakönyveztek és lányként neveltek fel, serdülőkor után csak 22 (54%) döntött úgy, hogy férfiként éli le az életét, a többi megmaradt a női nemi identitásnál. A 18 5α-reduktáz-2 vagy 17β-HSD-3 hiányban szenvedő személy közül, akiket fiúként neveltek fel, egyik sem változtatta meg férfi nemi identitását (Cohen-Kettenis, 2005).

Ezek a példák nem csak arra hívják fel a figyelmet, hogy fiúknál a prenatális tesztoszteron közvetlen hatásai (illetve lányoknál ennek hiánya) a fejlődésben levő agyra kulcsfontosságú szerepet töltenek be a nemi identitás és a nemi orientáció későbbi kialakulásában (Savic et al., 2010), hanem azt is mutatják, hogy a pubertáskori androgénhatásnak is kiemelt jelentősége lehet, ahogy erre a két szindrómában tapasztalható nemváltás enged következtetni (Gooren & Byne, 2016). Ugyanakkor a serdülőkorral járó környezeti (szociokulturális) hatások szerepe sem zárható ki.

A Penis Veleszületett Rendellenessége vagy a Korai Posztnatális Időszakban Történt Elvesztése

 A penis hormonális eredetű veleszületett rendellenessége. Micropenis

A hímvessző kettős funkcióval rendelkezik. Míg a micturitio független a mérettől, addig a coitalis funkciót nagymértékben befolyásolja a penis mérete és erectilis kapacitása. Ráadásul a méret nem csak a penis reproduktív funkciója miatt fontos, hanem a személy önértékelése szempontjából is gyakran kiemelt jelentőséggel bír (Raveenthiran, 2017). Kihordott férfi nemű újszülött megfeszített penis hossza 3,5 cm (Berglund et al., 2016). Úgy tartják, hogy a teljes értékű közösüléshez és az inszemináció létrejöttéhez az erektált penis hossza el kell, hogy érje legalább az 5-8 cm-t (van der Zwan et al., 2013; Raveenthiran, 2017). Felnőttkorban az erektált penis hossza faji és etnikai hovatartozástól függően változó, átlagban 13-14 cm, ami jóval az említett határérték felett van (King, 2021).

Minden 15 000 férfi nemű újszülött közül 1 congenitalis penis rendellenességgel (pl. micropenis, aphallia, exstrophia) jön világra (Berglund et al., 2016; Nelson et al., 2005). A micropenis alatt, mely az egyik leggyakoribb ilyen rendellenesség, azt értjük, hogy az első trimeszterben normálisan kifejlődött hímvessző méretében nem növekszik tovább (Wisniewski et al., 2001). Ez rendszerint a gestatio 12. hete után bekövetkezett hormonális rendellenesség eredménye (Wiygul & Palmer, 2011). Meghatározás szerint micropenisről akkor beszélünk, ha a penis hossza nem éri el a 2,0 cm-t vagy 2,5 standard deviációval (SD) kisebb a kornak megfelelő átlagos méretnél, feltéve, hogy nem áll fenn egyéb penis anomalia, mint például hypospadiasis[24] (Aranson, 1994; Styne & Grumbach, 2016).

A micropenis akár önálló rendellenességként vagy más kórképekhez társuló tünetként is előfordulhat (Az etiológia szerinti felosztást lásd Mellékletben található 6. táblázatban). Ezek közül a legismertebb a congenitalis hypogonadotrop hypogonadismus, mely a gonadotropin releasing hormon (GnRH) szekréciójának elégtelensége következtében alakul ki. A szindrómának bulbus olfactorius aplasiájával járó anoszmiás (Kallmann-szindróma) és izolált normoszmiás formája ismert (Fraietta et al., 2013; Kim, 2015; www.orpha.net, 2022; GARD, 2022). Prevalenciája férfiak körében 1:8 000, nőknél 1:40 000 (Laitinen et al., 2011; Meczekalskiet al., 2013; Kim, 2015). Egyes fejlődő országokban (pl. Dominikai Köztársaság) gyakrabban fordul elő. Az esetek mintegy 80%-a sporadikus, a maradék 20%-ban családi halmozódást mutató genetikai hiba figyelhető meg. Több mint 20 génről feltételezik, hogy szerepet játszik a kórkép kialakulásában (Grumbach, 2005; Kim, 2015).

A congenitalis hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfi nemű magzatoknál az anterior hypophysis elégtelen működése miatt a fetális androgénszintek a terhesség III. trimeszterében, amikor az agy maszkulinizációja történik, a normálisnál alacsonyabbak. A herék nagyon kevés férfi nemi hormont termelnek, azonban a mellékvesék általi tesztoszteron szekréció nem szenved zavart, ezért az agy, ha nem is teljes, de legalább részleges androgenizációja általában végbe tud menni (Pasterski, 2008; Pasterski et al., 2010).

Az alacsony tesztoszteronszintek[25] következtében a külső genitáliák virilizációja férfiakban nem megfelelő. A herék nem szállnak le[26], a penis az átlagnál kisebb méretű[27] (Wiygul & Palmer, 2011). Normális esetben férfi nemű csecsemőknél a gonadotropin, vagyis a luteinizáló hormon (LH) stimulációjának köszönhetően a szérum tesztoszteronszintek a posztnatális időszak második hetében emelkednek és a 4-10. héten érik el a maximumot, hogy utána a 6. hónapon megint lecsökkenjenek (Grumbach, 2005; Auyeung et al., 2013). Erről a tesztoszteron emelkedésről azt tartják, hogy fontos a férfi irányban történő további pszichoszexuális differenciáció szempontjából (Herting & Sowell, 2017; Ristori et al., 2020). Mivel a gonadotropin termelődése elégtelen ebben a szindrómában szenvedő fiúknál, a tesztoszteron csúcs sem tud kialakulni (Grumbach, 2005).

Pubertáskorban nem, vagy csak részlegesen alakulnak ki a másodlagos nemi jellegek. A kortársakhoz képest a növekedés késik, a szőrzet az arc, a hónalj és a szeméremdomb területén hiányzik, a hang mélyülése sem figyelhető meg (Wiygul & Palmer, 2011; Smith & Quinton, 2012).

Ezeket a személyeket rendszerint fiúként nevelik fel. Kallmann-szindrómában az agy a terhesség utolsó trimeszterében és az első posztnatális hónapokban csökkent mennyiségű tesztoszteronhatásnak van kitéve. Ennek ellenére az összes betegnél férfi nemi identitás alakul ki, és túlnyomó többségük heteroszexuális nemi orientációról számol be (Bin-Abbas et al., 1999; Wisniewski et al., 2001; Gallens et al., 2013; Hofmann et al., 2014; Gooren & Byne, 2017:151-168). Bár a congenitalis hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő fiúk nemi szerepviselkedése kissé feminizált, mégis jobban hasonlít a kontroll fiúkéhoz, mint a kontroll lányokéhoz. Ez, ahogy már említettük, feltehetően azzal magyarázható, hogy a mellékvesék által termelt tesztoszteron mennyisége elegendő lehet ahhoz, hogy az agy bizonyos mértékű maszkulinizációja végbe tudjon menni. Azonban a tesztoszteron prenatális hatása mellett a genetikai tényezőknek és a nemi szocializációnak is jelentősége lehet (Carter, 2014; Shirazi et al., 2022).

[24] A hypospadiasis prevalenciája 20:10000 születés (Yu et al., 2019). Jelen lehet Izolált formában vagy összetett interszex állapotok részét képezheti. Gyakran fordul elő a cryptorchismussal együtt (Shnorhavorian & Fechner, 2024).

[25] Tesztoszteron esetében a 6 nmol/l-nél alacsonyabb szintek számítanak kórosnak (Smith & Quinton, 2012).

[26] A le nem szállt herék a hiányos prenatális androgénhatás indikátorának tekinthetők (Shirazi et al., 2022). A cryptorchismus a férfi nemű újszülöttek 3%-nál fordul elő, 80%-uknál a herék a posztnatális időszak első 3 hónapjában leszállnak (Leslie et al., 2023). A cryptorchismus eseteinek 30%-ban interszex állapot is kimutatható (Kaefer et al., 1999).

[27] Tesztoszteron pótlással a penis hossza megnövelhető akár 10 cm-rel (Bin-Abbas et al., 1999).

Klinika vizsgálatok

Reilly és Woodhouse (1989) 12 micropenis diagnózissal[28] rendelkező, gyermekkorban hormonterápiára nem reagáló, fiúként nevelt fiatal felnőtt beteget vizsgált meg. Valamennyien férfi nemi identitásról, erekcióra és orgazmusra való képességről számoltak be, ráadásul 9-en szexuálisan aktív életet folytattak, bár a fele közülük elégedetlenségét fejezte ki a genitáliáik küllemével kapcsolatban. Heten házasok voltak vagy élettársi kapcsolatban éltek.

Bin-Abbas és mtsai (1999)8 congenitalis hypophysaer gonadotropin hiány következtében micropenissszel született, tesztoszteron szubsztitúciós terápiában részesülő (4 már 2 éves kor előtt) felnőtt férfi esetét ismertetik, akiket fiúként neveltek fel. Közülük mind férfi nemi identitással és heteroszexuális orientációval rendelkezett, 6-an aktív szexuális életről számoltak be.

Husmann (2004) 20 micropenisszel született személy esetét közölte, akik részlegesen reagáltak a kezdeti tesztoszteron terápiára. Valamennyiüket férfiként nevelték fel. Felnőttkorban 90%-uk (20-ból 18) továbbra is micropenisszel rendelkezett. Mind férfi nemi identitásról számolt be, 12 szexuálisan aktív volt, az egyik közülük biszexuálisnak tartotta magát.

Lee és Houk (2004)  vizsgálatában a 22 micropenisszel[29] született és férfiként nevelt személy, akik közül 8-an részesültek pubertás idején hormonkezelésben, felnőttkorban a nemi identitás és nemi orientáció tekintetében érdemben nem különbözött a kontrollcsoporttól. Még a szexuális aktivitásban, párkapcsolatok létesítésében és a penis méretével való elégedettségben sem mutatkozott jelentős különbség.

Több olyan esetismertetést közöltek, amikor a micropenisszel született fiú újszülötteket nőként anyakönyvezték és lányként nevelték fel, de felnőttkorban neműket férfira változtatták (vissza) és a normális penis hiánya ellenére férfiként élték többé-kevésbé sikeresen az életüket (Dicks & Childers, 1934; Cappon et al., 1959; Burns et al., 1960; Ghabrial & Girgis, 1962; Hoening, 1985; Diamond, 1995). Ugyanakkor az újabb adatok szerint nem minden micropenisszel született és lányként nevelt személy felnőttkorban elégedetlen a számára kijelölt női nemmel. Például Wisniewski kollégáival (2001, 2002) a már említett két cikkben 5 olyan esetről is beszámolt, amikor a micropenisszel született fiúgyermek csecsemőkorban vaginoplasticán esett át és lányként lett felnevelve. Közülük kettőnél panhypopituitarismust, egynél hypogonadotrop hypogonadismust, egynél hypergonadotrop hypogonadismust állapítottak meg, és egynél nem sikerült tisztázni az állapot eredetét. Mind az 5 congenitalis micropenisszel született, de nőként nevelt beteg felnőttkorban arról számolt be, hogy elégedett a nemével, annak ellenére, hogy közülük 4-en (80%) korábban kétségbe vonták a női nemhez való tartozásukat, és nem voltak megelégedve a saját genitáliáik küllemével. 3 heteroszexuális volt (férfiak iránt érzett nemi vonzódást), átlagos libidóról és orgazmusra való képességről számolt be. Egynek biszexuális nemi orientációja volt, de nem rendelkezett szexuális tapasztalattal, és végül egy személy nem mutatott szexuális érdeklődést és szexuális tapasztalattal sem rendelkezett.

Mazur (2005) 89 micropenisszel született beteg adatait tekintette át, akik közül 79-et fiúként és 10-et lányként neveltek fel, és azt találta, hogy a 89 közül egyik sem változtatta meg nemi identitását és a születéskor kijelölt nemét, ami persze nem zárja ki annak lehetőségét, hogy egyes személyeknél nemi diszfória állt fenn.

Wisniewski és kollégái két közleményben (2001 és 2002) 13 micropenisszel született 46,XY kariotípusú személy felnőttkorban történt utóvizsgálatáról számoltak be. A 13 születéskor férfiként anyakönyvezett és fiúként nevelt személynél az eredeti diagnózisok a következők voltak: 6 Kallmann-szindróma, 3 panhypopituitarismus, 2 hypergonadotrop hypogonadismus és 2 idiopathiás micropenis. 66%-uk elégedetlenségét fejezte ki a külső nemi szerveit illetően. 9 személy serdülőkorban tesztoszteront kapott, közülük 3 élete első évében is részesült hormonpótlásban. Felnőttkorban 9 betegnél a tesztoszteron terápia mellett a penis mérete kb. 2 SD-vel a normális átlagérték alatt volt. Egy betegnél, aki nem részesült hormonterápiában, de kisebb fokú endogén tesztoszteron termelésre volt képes, a penis mérete normális volt, 3 betegnél, akik szervezete nem volt kitéve elégséges mértékben endogén tesztoszteronnak és exogén hormonpótlásban sem részesült, a hímvessző hossza 4-7 SD-vel maradt el az átlagértéktől. A 13 congenitalis micropenisszel született, férfiként nevelt betegből 12 (92%) elégedett volt a nemével, sőt elfogadható mértékű erekcióról számolt be. Egy beteg nem volt megelégedve a számára kijelölt nemmel, annak ellenére, hogy gyermekkorától kezdve tesztoszteron terápiában részesült. Ami a nemi orientációt illeti, a 13 férfiként élő beteg közül 10 (77%) heteroszexuális volt, 1 homoszexuálisnak vallotta magát, 2 pedig biszexuálisnak bizonyult.

[28] 4 hypogonadotrop hypogonadismus, 3 kevert gonadalis dysgenesis, 4 idiopathiás micropenis és 1 pseudohermaphroditismus.

[29]    11 hypogonadotrop hypogonadismus, 3 primaer testicularis elégtelenség, 8 idiopathiás micropenis.

A penis újszülött- vagy csecsemőkorban történt elvesztése (penis ablatio) és a penis nem hormonális eredetű veleszületett nem megfelelő volta: aphallia (penis agenesis), cloaca exstrophia.

A szociális tényezőknek a pszichoszexuális fejlődésben betöltött szerepét illetően az adatok ellentmondóak. Mivel embereken közvetlenül, kontrollált körülmények között a környezeti tényezők hatása nem vizsgálható, erre vonatkozóan minden kételyt kizáró bizonyítékok nem állnak rendelkezésre. A nemi szocializációnak a pszichoszexuális fejlődésben betöltött szerepét egy olyan képzeletbeli kísérlet segítségével lehetne tisztázni, melynek során a gyermeket csecsemő- vagy akár újszülöttkortól kezdődően az ellenkező nemre jellemző szociális környezetnek tennék ki (a kisfiút lányként, a kislányt fiúként nevelnék), de úgy hogy közben a küllemét is annyira megváltoztatnák, hogy a külső szemlélőnek minden tekintetben ellentétes neműnek tűnjön. Később ezeknél a személyeknél fel lehetne mérni a nemi identitást, nemi szerepet és a szexuális orientációt. Minél nagyobb a nemi szocializációnak a szerepe a pszichoszexuális fejlődésben, annál több, a felvett nemre tipikus vonást fog mutatni a gyermek (Meyer-Bahlburg, 2005; Bailey et al., 2016; Motta-Mena & Puts, 2017).

Valójában az ilyen „ideális” kísérlethez közeli helyzet több alkalommal is előfordult már a klinikai gyakorlatban. Megtörtént, hogy egészséges (kromoszomális, gonadális, hormonális és genitális nem alapján) férfinak született csecsemőknél baleset vagy orvosi műhiba következtében a penis olyan mértékben sérült, hogy azt el kellett távolítani. Ehhez hasonlóak a cloacalis exstrophia esetei, amikor a kromoszomális és gonadális nem szerinti fiú újszülötteknél súlyos urogenitalis és abdominalis malformatio részeként a penis teljesen hiányzik vagy nem fejlődött ki megfelelően (lásd alább). Korábban úgy vélték, hogy ilyenkor a gyermek jobban jár, ha nemváltoztató műtéten esik át (castratio, penectomia és vaginoplastica) és a továbbiakban lányként nevelik fel (Meyer-Bahlburg, 2005), azonban az utóbbi évtizedek tapasztalatai rácáfoltak erre a gyakorlatra.

Az 1960-70-es években sokan úgy gondolták, hogy a gyermek tabula rasaként születik és ennek megfelelően a társadalmi konvenciók hatására fejlődik férfivé vagy nővé[30]. E szerint az elképzelés szerint a szexuális magatartás, a női, illetve férfi beállítottság nem rendelkezik született, ösztönös alapokkal, hanem nevelés kérdése. John Money, a neves pszichológus és szexológus, a Johns Hopkins egyetemi klinikán a téma akkori nagy szaktekintélye is úgy tartotta, hogy a gyermek nemi identitását tekintve semlegesnek születik, ami lehetővé teszi, hogy a genetikailag férfinak született gyermekből megfelelő nevelés hatására női identitással rendelkező személy nőjön fel (Money (1961). Ahogy írta, a nemi identitás kapui születéskor nyitva állnak nem csak a differenciálatlan nemi szervekkel született egyének, hanem éppúgy a normális gyermek számára is, függetlenül attól, hogy prenatálisan alacsony vagy magas androgénhatásnak volt kitéve (Money & Tucker, 1975). Emellett az egészséges pszichoszexuális fejlődés szempontjából nagy jelentőséget tulajdonítottak a genitáliák küllemének. Ezért úgy vélték, hogy bizonytalan esetekben a gyermek nemét nem a kariotípus vagy a prenatális androgénhatás alapján kell kijelölni, hanem ilyenkor sokkal inkább a nemi szervek anatómiáját kell figyelembe venni.

Az ún. „John-Joan-John” eset[31] megsemmisítő hatással volt a nevelés fontosságával érvelők számára. A páciens egypetéjű ikerterhességből fiúként született, de műhiba következtében 8 hónapos korában – phimosis miatti sikertelen circumcisionak (cauterisatio) köszönhetően – elveszítette peniszét. John Money abból a meggyőződéséből kiindulva, hogy a nemi bevésődés 1 éves kor előtt még nem történik meg és a nemi identitás csak 3-4 éves korban alakul ki, azt javasolta a hozzá segítségért forduló szülőknek, egyezzenek bele a nemváltoztató műtétbe, amit a kisfiú 22 hónapos korában el is végeztek annak reményében, hogy a gyermek ily módon normális nővé fog fejlődni (Swaab, 2007; Savic et al., 2010). Serdülőkorában ösztrogénkezelésben részesült. 8 hónapos korától kezdve lányként nevelték és eltitkolták tőle, hogy eredetileg fiúnak született. Annak ellenére, hogy a gyermek tisztán fiús nemi szerepviselkedést fejtett ki, Money teljesen elégedett volt az elért eredményekkel (Money & Ehrhardt, 1972: 119; Money, 1975). Sokáig az esetet annak bizonyítékaként használta, hogy a nemi identitás kialakulása nevelés kérdése, kora gyermekkorban tetszés szerint formálható, és a biológiai tényezők ebben nem játszanak érdemi szerepet. Esetismertetése nagy figyelmet váltott ki a szakirodalomban, gyermekgyógyászati, pszichológiai, szociológiai tankönyvek idézték, mint a nemi identitás formálásában a környezeti hatások kulcsfontosságú szerepét igazoló bizonyítékot (Bradley et al., 1998; Bostwick & Martin, 2007).

Money évente ellenőrizte az ikerpárt (egészséges fivérét kontrollként használta). 9 éves korukig közölt utánkövetéses adatokat. Annak érdekében, hogy biztosra menjen, intenzív szexuális nevelést is beiktatott, ami állítólag azt is magában foglalta, hogy a testvéreknek egymás nemi szerveit kellett nézegetniük, és coitust imitáló mozdulatokat kellett gyakorolniuk. Mindez a gyermekben egyre nagyobb ellenállást váltott ki (Colapinto, 2001:86-88). 13 éves korában azzal fenyegetőzött, hogy amennyiben szülei még egyszer Money doktorhoz viszik kontrollvizsgálatra, öngyilkosságot követ el (Swaab, 2007; Savic et al., 2010). Már 15 éves volt, amikor megtudta az igazságot az eredeti nemével kapcsolatban. Elmondása szerint mindig is férfinak érezte magát, de 14 éves korában fogalmazódott meg benne először, hogy férfiként akarja leélni életét (Diamond & Sigmundson, 1997). 21 éves korában genitális neme visszaállítása mellett döntött, tesztoszteron kezelést kezdtek el, majd nemrekonstrukciós műtéten esett át. 25 éves korában megnősült, egy 3 gyermekes egyedülálló nőt vett feleségül (Swaab, 2007; Savic et al., 2010). Élete mégsem alakult jól, depressziós lett és 38 évesen lőfegyverrel vetett végett életének[32] (Gaetano, 2017).

Később Bradley kollégáival (1998) egy másik hasonló esetről számolt be. A fiúcsecsemőnél 2 hónapos korában ugyancsak elektrokauteres circumcisio során a penis oly mértékben sérült, hogy 7 hónapos korában a maradványt a herékkel együtt eltávolították, vaginoplasticát végeztek és a továbbiakban a gyermeket lányként nevelték. Bár gyermekkorában kifejezett fiús vonásokat mutatott, a fiúkra jellemző játékokat és tevékenységeket kedvelte (igaz, játszótársai főleg lányok voltak), az évek során megkérdőjelezhetetlen női nemi identitása alakult ki, amit 16 és 26 éves korában végzett kontrollvizsgálat erősített meg. Nemi orientációját tekintve saját maga biszexuálisnak vallotta magát, mind a férfiakkal, mind a nőkkel létesített több kapcsolatot, de fantáziáiban elsősorban a nőkhöz vonzódott. A két esetet az 4. táblázatban foglaltuk össze.

[30] A genderideológia hívei jelenleg is ezt a nézetet vallják (lásd A Társadalmi Nemek Tudománya fejezetet).

[31] Eredeti neve Bruce Reimer (1965-2004). A nemváltó műtét után szülei Brendának keresztelték át, később a David nevet vette fel. A szakirodalomban legtöbbször „John-Joan” vagy „John-Joan-John” eseteként hivatkoznak rá.

[32] Ikertestvére 2 évvel korábban követett el öngyilkosságot, gyógyszer-túladagolásban halt meg.

  1. táblázat. A különböző tényezők hatása az egyén pszichoszexuális fejlődésére csecsemőkorban történt nemváltoztatás esetén. Money (1972) és Bradley (1998) esetének összevetése.

 

Money esete (1972)

Bradley esete (1998)

Sérülés/műhiba ideje

8 hó

2 hó

Nemváltó műtét

(orchiectomia + genitoplastica)

22 hónapos korában

7 hónapos korában

Lányként nevelték

8 hónapos kortól

7 hónapos kortól

Gyermekkori nemi szerepviselkedés

markánsan maszkulin

(verekedős, állva vizelt)

jelentős maszkulinitás (fiús játékpreferencia, de lányok voltak a játszótársai)

A szülők nemváltáshoz való hozzáállása

meglehetősen ambivalens

eltökéltek voltak

Szociális nem(vissza)váltás kezdete

14 é.k.

Nem(vissza)váltó műtét

21 é.k

Serdülő- és felnőttkori nemi identitás

férfi

női

Serdülő- és felnőttkori nemi orientáció

heteroszexuális (ginefil)

biszexuális

(fantáziában döntően nőkhöz vonzódott)

Az agy maszkulinizációja

prenatális és teljes korai posztnatális androgénhatás

prenatális és teljes (?)[1] korai posztnatális androgénhatás

Pubertáskori hormonhatás

ösztrogénpótlás

ösztrogénpótlás

[33] A „mini pubertásnak” is nevezett korai posztnatális androgén csúcs a legmértékadóbb vélemények szerint is a születés után az első 6 hónapban figyelhető meg, de inkább az első 3 hónapot szokták említeni (Pasterski et al., 2015; Matsumoto & Bremner, 2016; Lanciotti et al., 2018; Bizzarri & Cappa, 2020; Renault et al., 2020; Becker & Hesse, 2020). Ily módon eléggé kétséges, hogy a két eset között a pszichoszexuális fejlődésben észlelhető különbség egyáltalán betudható-e a posztnatális androgénhatásnak.

A két eset összehasonlítása azt sugallja, hogy fontos lehet az életkor, amikor a nemváltás történt, de sokat jelenthet a környezet is, ahol a gyerek felnőtt, a pszichológiai segítség, valamint a család és a szociális környezet hozzáállása (Hines, 2004: 88-90).

Aphallia

A penis agenesis rendkívül ritka nemi fejlődési rendellenesség, incidenciája 1:30 000 000 (Kessler et al., 1973). Jelenleg az irodalomban kevesebb mint 100 ilyen esetismertetés található (Hendren, 1997; Barhane et al., 2019; Blackless et al., 2000; Rosario, 2007). Ezek a betegek normális herékkel és normális prenatális androgén expozícióval rendelkeznek, de fejlődési rendellenesség következtében a penis hiányzik. A korábbi gyakorlat szerint ezeket a személyeket nőként anyakönyvezték és lányként nevelték fel. A nőként nevelt aphallicus fiúk kb. 2/3-a felnőttkorban férfi önazonossággal rendelkezik, míg azok az aphalliával született fiúk, akiket férfiként neveltek fel, elégedettek a saját nemükkel és nem mutatják jelét a nemi diszfóriának (Meyer-Bahlburg, 2005). WG Reiner és DT Reiner (2012, 2013) 60 aphaliával született, de nőként nevelt személy esetét összesítette, amiből az derült ki, hogy közülük 36-an (60%) 4 – 26 éves korukban nemi identitásukat nőiről férfira változtatták meg, anélkül, hogy tudomásuk lett volna az eredeti genetikai és gonadális nemüket illetően. Mind a 36 személy nők iránti szexuális vonzódásról számolt be. A maradék 24 beteg (40%) nem volt hajlandó a nemi orientációjáról nyilatkozni.

Cloaca Exstrophia

A cloacalis exstrophia egy nagyon ritka (1:400 000 élveszületés), de igen súlyos, multifaktoriális eredetű veleszületett genitourinális rendellenesség, melyet már születés előtt is diagnosztizálni lehet UH segítségével (Gooren & Byne, 2017:151-168). Mindkét nemnél előfordul, de gyakoribb a fiúknál (Hines, 2004).

Nemi differenciáció szempontjából a cloacalis exstrophia valójában nem interszex állapot, hanem az embryogenesis során létrejött strukturális anomália, mely férfiaknál aphalliával vagy phallikus elégtelenséggel jár. Ezzel a rendellenességgel született fiúknak normális heréjük van és feltehetően prenatálisan normális androgénhatásnak voltak kitéve, de hólyag exstrophia és a penis részleges vagy teljes hiánya figyelhető meg. Emiatt a korábbi gyakorlat szerint általában rögtön a születés után orchiectomiával járó nemátalakító műtétet végeztek és a továbbiakban lányként nevelték őket, serdülőkorban pedig ösztrogénpótlást alkalmaztak (Reiner & Gearhart, 2004). Ezen nővé operált és nőként nevelt egyének több mint a felénél felnőttkorban markáns elégedetlenség figyelhető meg a rájuk kényszerített női nemmel kapcsolatban. Többségük férfi nemi identitással, férfiakra jellemző heteroszexuális nemi orientációval rendelkezik, és csaknem valamennyien maszkulin viselkedést fejtenek ki, férfiakra jellemző érdeklődést és attitűdöket mutatnak (Reiner, 2004; Reiner & Kropp, 2004), ami vélhetően az embrionális időszakban ért androgénhatásnak tulajdonítható (Meyer-Bahlburg, 2005; Balthazart, 2011; Reiner, 2002; Reiner & Gearhart, 2004; Reiner & Kropp, 2004). Ugyanakkor ezen személyek jelentős részénél (akár 40-50%-uknál) – a nemváltó műtétnek és a nevelésnek megfelelően – női nemi identitás alakul ki (Schober et al., 2002; Reiner & Gearhart, 2004; Reiner, 2005; Meyer-Bahlburg, 2005, 2013).

Klinikai vizsgálatok

Rainer és Gearhart (2004) 16 cloacalis exstrophiával született 46,XY kariotípusú személy utóvizsgálatát végezte el. A 14 nemátalakító műtéten átesett és lányként nevelt személy közül felnőttkorban 8 férfinak tartotta magát (7-nél az identitásváltás még a serdülőkor előtt megtörtént, 6 vissza is változtatta műtét és hormonkezelés útján a biológiai nemét[34]), öt nőként élt tovább, 1 pedig bizonytalan nemi identitással rendelkezett. Ezzel szemben a 2 fiúként nevelt páciens kitartott a meglévő férfi nemi identitása mellett. Mind a 16 személy viselkedésében kifejezett férfias attitűdök voltak megfigyelhetők, és ilyen volt az érdeklődési körük is.

Másik társszerzővel, de még ugyanabban az évben közölt cikkében Reiner 18 olyan esetről számolt be, ahol a genetikailag férfi újszülött súlyos phallicus deficittel jött világra (Reiner & Kropp, 2004). A kórismék a következők voltak: 11 cloacalis és 1 klasszikus exstrophia, 3 partialis androgen insensitivitás, 2 kevert gonadalis dysgenesis és 1 penis agenesis. Közülük 15-öt nőként és 3-at férfiként anyakönyveztek, és ennek megfelelően nevelték őket fel. Az előbbiek közül egy személy meghalt 16 éves korában. A 14 életben maradt, nőként nevelt egyén közül 7 férfinak (50%) vallotta magát, 6 nőnek tartotta magát, 1 személy pedig nem nyilatkozott. Valamennyien markáns férfias típusú magatartást és érdeklődést mutattak. A szerzők szerint a 3 fiúként nevelt beteg pszichoszociális és pszichoszexuális szempontból jól teljesített. Egyiknél sem észleltek atípusos nemi viselkedést vagy elbizonytalanodást a nemi identitást illetően.

Az összes beteg közül 5 volt eléggé idős ahhoz, hogy nyilatkozni tudjon a nemi orientációját illetően. Az összes páciens (4 lányként nevelt, de férfi identitású és 1 nőként élő páciens) ginefil nemi irányultságról számolt be. A 4 férfiból három párkapcsolatban élt (barátnője vagy felesége volt). Vagyis a cloaca exstrophiával született fiúgyermekek, akiket lányként neveltek fel valamennyien arról számoltak be, hogy nőkhöz vonzódnak, függetlenül attól, hogy milyen neműnek tartják magukat. Fontos megemlíteni, hogy a legtöbb ilyen vizsgálatban többnyire csak a nemi identitásra fokuszáltak, a nemi orientáció kiderítésére, ami kényes kérdések feltevésével járt volna, általában nem került sor (Meyer-Bahlburg, 2005; Bailey et al., 2016).

Reiner (2005) harmadik vizsgálatában 84 szexuális fejlődési zavarral született, 5 éves kor feletti gyermeknél a nemi identitást vetette össze a felnevelési nemmel. A kromoszomális nem alapján 73 férfiről és 11 nőről volt szó. 60 olyan Y kromoszómával rendelkező gyermek volt, akit lányként neveltek.  Ebből a 60 beteg közül 26 (43%) női nemi identitásról számolt be, míg 32 (53%) férfinak tartotta magát. Nemi identitás és kórisme szerinti eloszlásuk az 5. táblázatban látható. A nemi identitás a 46,XY kariotípusú interszexuális személyeknél (n=73) nem volt előrejelezhető, kivéve azokat a betegeket (n=13), akik férfiként lettek felnevelve, ők mind férfi nemi identitással rendelkeztek.

[34] Pontosabban a genitális és hormonális nemét.

  1. táblázat. Genetikailag férfinak született, de fejlődési rendellenesség miatt lányként nevelt személyek nemi identitása Reiner vizsgálatában (2005)

 Diagnosis

Betegek száma

Nőnek tartotta magát

Férfinak tartotta magát

Nem akart nyilatkozni

 Cloacalis exstrophia

33

14 (42%)

18 (55%)

1 (3%)

 Kevert gonadalis dysgenesis

11

5 (45%)

6 (55%)

 Partialis androgen insensitivitás

10

6 (60%)

4 (40%)

 Aphallia

2

0 (0%)

1 (50%)

1 (50%)

 Hermaphroditismus

1

0 (0%)

1 (100%)

 Craniofacialis anomaliák genitalis kétértelműséggel

3

1 (33%)

2 (67%)

 Összesen

60

26 (43%)

32 (53%)

2 (3%)

Ami a cloacalis exstrophiás férfi betegek szexualitását illeti, az egyik vizsgálatban 36%-uk képes volt közösülés alatt penetrációra és 72%-uknál ejakuláció is előfordult közösülés vagy maszturbálás során (Park et al., 2015). Egy másik felmérés szerint kb. 73%-uk stabil párkapcsolatban élt, 32%-uk nős volt és 14%-nak volt saját gyermeke (Rubenwolf et al., 2016).

Következtetések

Congenitalis penis rendellenességgel született, 46,XY kariotípusú gyermekeknél a nem születésekor történő kijelölése nem könnyű feladat. Korábban úgy tartották, hogy azok a fiú újszülöttek, akik 2 cm-nél rövidebb hímvesszővel születtek nem alkalmasak arra, hogy férfiként neveljék őket fel és ezért általában még csecsemőkorban feminizáló genitoplasztikát végeztek el rajtuk. Régi tankönyvi javaslat szerint nehezen eldönthető esetekben a korai rekonstrukciós műtétet mindig női irányba kell elvégezni. C. J. Dewhurst híres angol gyermeknőgyógyász szerint „jól használható hüvely bármikor kialakítható, de jól működő hímvessző aligha”. Jelenleg a legtöbb szerző egyre inkább azon a véleményen van, hogy nem a hossz számít, hanem az androgén imprinting alapján megjósolható nemi identitás kell legyen a döntő ebben a kérdésben (Wisniewski et al., 2001; Reiner, 2002; Reiner & Kropp, 2004; Savic et al., 2010; Berenbaum & Bailey, 2003; Ristori et al., 2020).

Súlyos phallicus rendellenességgel született férfiak közül azok, akiket fiúként neveltek fel, és azok, akik lányként nőttek fel, de később nemvisszaváltáson estek át kedvezőbb pszichoszociális fejlődési trajektóriát mutatnak, mint azok, akiket lányként neveltek fel, és a későbbiekben megtartották női nemi identitásukat, és nem vetették alá magukat nemvisszaváltó műtétnek és hormonkezelésnek (Reiner & Kropp, 2004).

Bár a penis rendellenességével született gyermekek férfiként való felnevelése nem problémamentes feladat, mert gyakori az erectilis dysfunctio, oligospermia, infertilitás és a nemi szervekkel való elégedetlenség (Castagnetti et al., 2010; Rubenwolf et al., 2016; Baumgartner et al., 2017; Wisniewski et al., 2001), mégis cloacalis exstrophia és egyéb nem hormonális eredetű phallikus rendellenesség esetén a legtöbb szerző születéskor a férfi nem kijelölését javasolja, mivel felnőttkorban ilyenkor nem kell számolni a nemi diszfória kialakulásával (Reiner & Kropp, 2004; Reiner & Gearhart, 2004; Reiner, 2005; Babu & Shah, 2021).

A cloacalis exstrophiában szenvedő férfiakon tett megfigyelések az XY kariotípus és a prenatális androgén expozíció fontosságára hívják fel a figyelmet (Swaab, 2007). Az 5α-reduktáz-2 vagy a 17β-hidroxi-szteroid­dehidrogenáz-3 hiánytól eltérően a cloaca exstrophia esetében végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a  posztnatális tesztoszteron csúcsnak nincs kulcsfontosságú jelentősége a nemi identitás kialakulásában, mivel ezeken a gyermekeken a nemváltó műtétet általában rövidesen születésük után végezték el (Savic et al., 2010). A külső nemi szervek épsége kevésbé fontos a nemi identitás (és a nemi orientáció) kialakulása szempontjából (Reiner, 2002; Berenbaum & Bailey, 2003; Ristori et al., 2020).

Policisztás Ovárium Szindróma

 A policisztás ovárium szindróma (PCOS), korábbi nevén Stein-Leventhal szindróma, a prokreációs periódusban levő nők leggyakoribb endokrin megbetegedése, és a virilismus leggyakoribb oka (95%).

Ezeknél a betegeknél férfias típusú szőrzet, seborrhoeás bőr, acnék, a zsírszövet android típusú eloszlása, a hang mélyülése, a külső nemi szervek elváltozásai (a clitoris és a nagyajkak hypertrophiája), menstruációs cikluszavarok figyelhetők meg (Sirmans & Pate, 2013; Bulun, 2016; Kun et al., 2018). A hyperandrogenismus az esetek többségében ovariális eredetű, ritkán (kb. 3%-ban) izolált funkcionális adrenális androgén túltengésről van szó (Rasquin Leon et al., 2018).

Jelenleg diagnosztikai szempontból legelfogadottabb a Rotterdamban 2003-ban az ESHRE/ASRM (European Society for Human Reproduction and Embryology/American Society for Reproductive Medicine) által megfogalmazott kritériumrendszer:

  1. oligo- vagy amenorrhoea vagy anovulatio, menstruációs cikluszavarokkal;
  2. hyperandrogenaemia vagy a hyperandrogenismus klinikai megnyilvánulásai;
  3. ultrahanggal kimutatott micropolicisztás ovariumok.

A kórisme feltétele, hogy az említett 3 paraméterből legalább 2 jelen legyen (Geisthövel & Rabe, 2007; Kun et al., 2018; Rasquin Leon et al., 2018; Escobar-Morreale, 2018; Sziva, 2021).

Gyakoriság

A reproduktív korú nők körében a PCOS – ugyanezen kritériumok alapján – etnikai hovatartozástól függően 15-20%-os gyakorisággal fordul elő (Diamanti-Kandarakis et al., 1999; Asuncion et al, 2000; Azziz et al., 2004; Sirmans & Pate, 2013; Kun et al., 2018). A nőgyógyászati rendelésen megforduló nők kb. 10%-nál diagnosztizálható (Alexander et al., 2009).

Etiológia

A PCOS egy multifaktoriális kórkép, etiológiája és patogenezise nem teljesen tisztázott. Az ikervizsgálatok szerint heritabilitása 70%. A szteroidogenezisben és az androgének szintézisében résztvevő gének érintettsége valószínűnek látszik. A környezeti tényezők közül szerepet játszik az obesitas, inzulinrezisztencia és feltételezések szerint a fetális vagy akár a prepubertális és pubertális androgén expozíció (Xita & Tsatsoulis, 2006; McCartney et al., 2007; Speer, 2009; Rosenfield, 2013; Conway et al., 2014; Rasquin Leon et al., 2018;  Kun et al., 2018). A gyógyszerek közül meg kell említenünk az antiepileptikumokat és más pszichotrop szereket, melyek inzulinrezisztenciát okoznak, és pubertás körül, fiatalkorban vagy felnőttkorban alkalmazva hozzájárulhatnak a PCOS kialakulásához. Az antiepileptikumok közül a valproinsavnak van a legkifejezettebb tesztoszteronszint-emelő hatása (Rasgon, 2004), a phenytoin hasonló hatású, míg a lamotrigin és oxcarbazepin a legbiztonságosabbak (Kun et al., 2018).

Pszichoszexuális fejlődés

 A PCOS-ban szenvedő nők posztnatálisan, és feltehetően prenatálisan is, emelkedett androgénszinteknek vannak kitéve (Xita & Tsatsoulis, 2006; Roland et al., 2010). Ennek következtében ezeknél a betegeknél a kontroll nőkhöz képest gyakoribb a saját neműkhöz való vonzódás és az FTM típusú transzszexualitás (O’Hanlan et al., 2018). Azokban a vizsgálatokban, melyekben a PCOS ESHRE/ASRM Rotterdami kritériumait használták (lásd fentebb), a nem kezelt FTM személyeknél a PCOS magasabb előfordulási gyakoriságát találták. Mueller és mtsai (2008) vizsgálatában 294 FTM transzszexuális közül 86 (29%) rendelkezett PCOS-sal. 

Az egészséges kontrollokhoz képest a PCOS-ban érintett nők jobban teljesítenek a mentális rotáció teszteken (Barry et al., 2013; Gurvich et al., 2018). A férfiakhoz hasonlóan – alacsonyabb empátia hányadossal (Empathy Quotient, EQ) rendelkeznek. Továbbá az egészséges lányokhoz képest magasabb szisztematizáló képességet mutatnak, ami általában a férfiakra szokott jellemző lenni. Ez is arra utal, hogy az intrauterin időszakban ért androgén hatások a későbbi élet során maszkulinizáltabb viselkedéshez vezetnek (Palomba et al., 2012). Egyes adatok szerint a PCOS-ban szenvedő anyák fiúgyermekeinél gyakrabban találtak autizmust (Cherskov et al., 2018).

Fiú Ikertestvérrel Rendelkező Nők

Mivel ikerterhesség esetén a tesztoszteron átjuthat az egyik magzat amniotikus folyadékából a másikéba (Cohen-Bendahan et al., 2005a), kétpetéjű ikerterhesség esetén a fiú ikertestvérrel rendelkező nők nagyobb mértékű prenatális androgénhatásnak lehetnek kitéve (Lummaa et al., 2007). Ez a csontok és fogak struktúrájának (Lutchmaya et al., 2004; Dempsey et al., 1999), az agy anatómiájának (Peper et al., 2009) és a neuroacusticus funkcionálás (Cohen-Kettenis et al., 1998) androgenizációját okozhatja, és  olyan tulajdonságok maszkulinizációját eredményezheti, mint a játékpreferencia (Cohen-Bendahan et al., 2005a), a nemi orientáció (Cohen-Bendahan et al., 2005b), vagy az alkoholizmus (Ellingson et al., 2013) és az evészavarok (Culbert et al., 2008) kialakulásának kockázata.

Arra vonatkozóan is léteznek irodalmi adatok, melyek szerint az ellenkező nemű ikertestvérrel rendelkező férfiak fokozott kockázatot mutatnak a homoszexuális orientáció kialakulását illetően (Bearman & Brückner, 2002), ami egyes feltételezések szerint a női magzat amniotikus folyadékából származó ösztrogénnek tulajdonítható (O’Hanlan et al., 2018).

Endokrin Diszruptorok

Az endokrin diszruptorok (ED-k) olyan exogén anyagok vagy keverékek, amelyek megzavarják az endokrin rendszer működését nemcsak a közvetlenül velük érintkezésbe kerülő egészséges szervezetben, hanem a következő nemzedékekben is (Európai Bizottság, 2022). Az ED-k interferálnak a természetes hormonok szintézisével, szekréciójával, transzportjával, metabolizációjával, receptorhoz való kötődésével, kiürülésével, megváltoztatva a normál homeosztázist, szaporodást és fejlődést (Kun et al., 2018).

Idegen anyagként a hormonreceptorokhoz kapcso­lódva serkentik, gátolják, módosítják a fiziológiás műkö­dést.

Ha kapcsolódásuk valamely kritikus periódusban történik, hibás hormonális imprintinget hoznak létre életre szóló következményekkel, mint hormonbefolyásolt sejtműködések meg­változása, betegségekre való hajlam manifesztálódása vagy betegségek megjelenése, ezért orvosi-egészségügyi jelen­tőségük van (Csaba, 2017).

Figyelembe véve, hogy a normális agyfejlődésben a hormonoknak milyen kulcsfontosságú szerepe van, nem meglepő, hogy az agy a korai fejlődés idején mennyire szenzitív az endokrin diszruptoroknak való kitettség iránt. Akár kisebb eltérések is a hormonokra gyakorolt organizációs hatásokban mélyreható eredményekkel tudnak járni (Walker & Gore, 2017).

Több mint 800 ilyen ED ismert és számuk egyre nő. Ezek heterogén szerkezetű molekulák, legtöbbjük halogénezett fenolcsoportot tartalmaz, melyek mintegy mímelik a szteroidhormonokat. A legtöbb xeno-ösztrogén policiklusos vegyület, mely az ösztrogén váz A gyűrűjére emlékeztető fenolos gyűrűt hordoz. A környe­zeti ösztrogénszerű vegyületek, peszticidek, diftalát vegyszerek, dioxinok, furánok expozíciója vagy a fito­ösztrogének károsíthatják az endokrin rendszert (Ságodi et al., 2018).

Hatásuk szövet specifikus, így egyes szövetekben agonista, míg másokban antagonista receptor ligandként viselkednek (Liposits, 2002). Androgénszerű anyagok exogén forrását képezheti a szteroidokkal táplált hal (Shue et al., 2014), baromfi (Fennell & Scanes, 1992) és marhahús (Scarth et al., 2009), amit súlygyarapodás céljából adagolnak a tenyészállatoknak. Ilyen ételek terhesség alatt való fogyasztása belátatlan hatással lehet a szexuálisan dimorf tulajdonságokra (O’Hanlan et al., 2018). A dioxinról kimutatták, hogy demaszkulinizáló, feminizáló hatással rendelkezik (Negri-Cesi et al., 2018; Savic et al., 2010).

A nőstény patkányok ösztradiollal vagy egyéb ösztrogénnel – beleértve a genistein és zaeraleon xenoösztrogéneket – való kezelése az preoptikus terület szexuálisan dimorf magjának (SDN-POA) volumennövekedését és a nőstényekre jellemző szexuális viselkedés csökkenését, valamint a hím-tipikus nemi viselkedés fokozódását idézi elő (de Jonge et al., 1988; Döhler et al., 1984; Faber & Hughes, 1991; MacLusky & Naftolin, 1981).

Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a nőknél, akik prenatálisan dietilstilbesztrolt (DES) hatásának voltak kitéve. 1940-től 1970-ig a DES-t vetélések és a koraszülés kezelésében, illetve megelőzésében használták a terhesség első trimeszterében eredménytelenül (Heinonen, 1973; Noller & Fish, 1974). Kb. 2-5 millió terhes nő részesült ilyen kezelésben Nyugat-Európában és az USA-ban (Rey et al., 2016). Ennek a szintetikus ösztrogénnek a prenatális adása megnövelte felnőttkorban a női utódoknál a biszexuális vagy homoszexuális viselkedés valószínűségét, ami az agy maszkulinizációjával hozható összefüggésbe (Ehrhardt et al., 1985, 1989; Meyer-Bahlburg et al., 1995; Baskin, 2008). Ugyanilyen eredményeket kaptak rhesusmajmoknál is (Goy & Deputte, 1996).

Fontos megjegyezni, hogy míg a specifikus szexhormonkötő globulin (SHBG) magas kötődési affinitást mutat az endogén ösztrogének iránt, csak nagyon kis mértékben vagy egyáltalán nem kötődik a legtöbb xenoösztrogénhez, beleértve a DES-t, mely közepes-magas affinitással kötődik az ösztrogén receptorokhoz (Hong et al., 2015). Ennek tudható be, hogy a DES nőknél ösztrogén mediálta maszkulinizációt tud előidézni (Luoto & Rantala, 2017).

A DES prenatális vagy neonatális alkalmazása hím állatoknál vagy humán férfiaknál reproduktív problémákat és infertilitást eredményezhet (Sadock, 2007; Cooke et al., 2017), de nőknél nem okozza a nemi szervek maszkulinizációját (Hines, 2004). Ez összhangban van több korábbi megfigyeléssel, melyek szerint rágcsálóknál és főemlősöknél a prenatális ösztrogén expozíció hím jellegű viselkedés kialakulását eredményezi, de nem okoz genitális virilizációt (Dohler et al., 1984; Goy & Deputte, 1996; Hines & Goy, 1985; Hines et al., 1987).

A DES-kezelésben részesült nők lánygyermekei nemi orientációjával kapcsolatban Ehrhardt és mtsai 3 vizsgálatot végeztek[35]. Az első vizsgálatban 30 DES-nek kitett, 17-30 éves korú nő nemi orientációját hasonlították össze 30 egészséges nőével. Az eredmények azt mutatták, hogy a bi- vagy homoszexualitás orientáció a DES-nek kitett nők 28%-nál fordult elő, míg a kontrollcsoportban senkinél. Amennyiben csak a vizsgálatban résztvevő 12 testvérpárt vették figyelembe, azt találták, hogy a DES-expozícióban részesült nők 42%-a bizonyult homo- vagy biszexuálisnak, míg a kontrollcsoportban ez az arány csak 8% volt (Ehrhardt et al., 1985). A másik vizsgálatba, amit Meyer-Bahlburg és mtsai (1995) idéznek, ugyancsak 30-30 személyt vontak be, és az eredmények  is hasonlóak voltak: a DES-nek kitett nők 35%-a volt bi- vagy homoszexuális, míg a kontrollcsoportban csak 13%. A testvérpárok vonatkozásában az arány 36% vs. 0% volt. A harmadik vizsgálatban 37 olyan nőt vontak be, akik anyja terhessége alatt legalább 1000 mg DES adásában részesült. A hormon expozíciónak kitett lányutódok 16%-a számolt be bi- vagy homoszexuális nemi irányultságról, míg a kontrollcsoportban (n=37) ez az arány 5% volt.

Ennek ellenére, ahogy erre több szerző is felhívja a figyelmet, a DES expozíciónak a nemi orientációra gyakorolt hatása nem mondható jelentősnek, és nem éri el a nemi diszfória fokát, sem azt a mértéket, ami a CAH-ban szenvedő betegeknél a nemi orientáció maszkulinizációjában észlelhető (Dessens et al., 2005; Gooren, 2006; Hines, 2004: 95-96, 120). Továbbá mivel több évtizeddel ezelőtt végzett vizsgálatokról van szó, az eredmények megbízhatósága megkérdőjelezhető. Amennyiben elfogadjuk ezeket az adatokat, akkor ez azt jelenti, hogy nőknél nem csak a prenatális tesztoszteron, hanem az ösztrogén kitettség is maszkulinizálhatja a nemi orientációt (Balthazart, 2011).

Arra vonatkozóan nincs adat, hogy a DES expozíciója embernél (nőknél) befolyásolja-e az SDN-POA méretét, azonban kimutatták, hogy a nőstény patkányok pre- és posztnatális DES-sel való kezelése ennek az agyi struktúrának a hímekre jellemző növekedését eredményezi (Döhler et al., 1984; Tarttelin & Gorski, 1988; Luoto & Rantala, 2017).

A klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a DES prenatális expozíciója nem befolyásolta a férfiak nemi orientációját (Kester et al., 1980; Meyer-Bahlburg et al., 1987).

Míg korábban úgy tartották, hogy a DES expozíciónak kitett gyermekek többségénél nem alakul ki transzgender identitás, egy 5 éves on-line felmérés szerint az 500 DES-nek kitett fiúgyermek közül 150-nél alakult ki felnőttkorban közepes vagy súlyos fokú nemi diszfória (Saraswat et al., 2015).

A vizsgálatokból az is kiderült, hogy a prenatális DES-nek való kitettség nincs hatással sem a lányok, sem a fiúk nemi szerepviselkedésére (Hines, 2004: 95-96,120).

[35] Ezeket Meyer-Bahlburg (1995) és Hines (2004) ismerteti.

Gonoszóma Eltérésekhez Köthető Nemi Fejlődési Rendellenességek

A jelenleg uralkodó álláspont szerint azokhoz a nemi fejlődési rendellenességekhez, melyek nemi kromoszóma eltérésekhez köthetők a Turner- és a Klinefelter-szindrómát, valamint a 45,X/46,XY gonáddiszgenezist sorolják (Hughes et al., 2006; Witchel, 2018; León et al., 2019; Strauss et al., 2019: 370-372; García-Acero et al., 2020; Hutson et al., 2020; Sandberg et al., 2022). Fontos kiemelni, hogy nem minden nemi kromoszóma variáció tartozik ide. Így például a dupla Y-szindrómát és a tripla X-szindrómát (X-triszómia) senki sem tartja interszex állapotnak, mert ezek a kórképek általában nem járnak érdemi nemi fejlődési rendellenességgel[36] (Otter et al., 2010; Griffiths, 2018; Davis et al., 2020).  A Turner- és a Klinefelter-szindrómát sem mindig sorolták ide, mert a többi nemi fejlődési rendellenességgel szemben e két kórkép esetében valójában nem a nemi fenotípus kétértelműségéről van szó, hanem női gonaddiszgenezisről, illetve férfi hypogonadismusról és a nemi szervek ezzel kapcsolatos alulfejlettségéről. Többen jelenleg is – elsősorban etikai szempontokra hivatkozva – ellenzik a Turner- és a Klinefelter-szindróma nemi fejlődési rendellenességként való említését (Griffiths, 2018).

[36] mindkét szindróma előfordulási gyakorisága külön-külön kb. 1:1000.

Turner-szindróma

A Turner-szindróma egy nőknél előforduló kromoszomális fejlődési rendellenesség, melynek hátterében 45, X0 kariotípus áll, amikor az érintettnek csak egy X kromoszómája van. Sok esetben azonban a sejtek csak egy bizonyos hányada hordozza a kromoszomális eltérést. Ezt a jelenséget mozaicizmusnak nevezzük. Elméletben a mozaikos Turner-szindrómások enyhébb tünetekkel rendelkeznek, ám ezt nehéz bizonyítani. Kb. 2000 – 2500 élve született lány újszülöttből egynél fordul elő (Cui et al., 2018).

A Turner-szindrómában szenvedő nők számos klinikai jellegzetességet mutatnak, ami többféle szervrendszert is érinthet. A leggyakoribb tünetek közé sorolhatók az alacsony termet, szélesen tapadó nyaki izom, rövid nyak, szemhéjcsüngés, alacsonyan ülő és kiemelkedő fülek, kis állkapocs, magas, keskeny szájpadlás. Jellemző a korai petefészek-kimerülés, illetve a serdülés elmaradása vagy késése. Ezért a legtöbb Turner-szindrómás nő meddőségi problémákkal küzd (Folsom & Fuqua, 2015; Achermann & Hughes, 2016; Cui et al., 2018; Rare Disease Database, 2023).

Mivel nincs Y kromoszóma (SRY), ovárium indul fejlődésnek, de a fejlődő gonád degenerálódik (csíkgonád), mert a funkcióképes ovárium kialakításához két X kromoszóma szükséges (Blecher & Erickson, 2007). A petefészek-hormonok (ösztrogén és progeszteron) termelődése csökkent, ezáltal a pubertás és a másodlagos női nemi jellegek kialakulása is sérül. A legtöbb Turner-szindrómával született lánynak női nemi hormonterápiára van szüksége, hogy megkezdődhessen a mellek növekedése, a normális női testalkat kialakulása, a csontok megfelelő fejlődése és a menstruáció. A betegek általában női nemi identitással rendelkeznek és feminin nemi szerepet fejtenek ki (Knickmeyer & Davenport, 2011; Morris et al., 2020).

A Turner-szindrómában szenvedő nőknél a parieto-occipitalis régiókban (Brown et al., 2004; Cutter et al., 2006), a corpus callosumban (Cutter et al., 2006; Fryer et al., 2003), és a jobb hippocampusban (Kesler et al., 2004a) csökkent szürke- és fehérállomány volumen figyelhető meg, illetve a nucleus caudatusban csökkent szürkeállományt írtak le (Cutter et al., 2006). Ezzel szemben az orbitofrontalis cortexben (Good et al., 2003; Cutter et al., 2006) és a temporalis lebenyekben (Cutter et al., 2006; Kesler et al., 2004a; Rae et al., 2004) szürke- és fehérállomány térfogat növekedést találtak, valamint nagyobb amygdala volumenről is beszámoltak (Good et al., 2003; Kesler et al., 2004a), amit ezekben a régiókban észlelhető csökkent neurális pruninggal magyaráznak (Kesler et al., 2003). Good és mtsai (2003) az orbitofrontalis cortex és az amygdala térfogatának a növekedését a Turner-szindrómában szenvedő személyeknél az Xp11.3 régiót érintő haploinsufficientiának tulajdonítják.

A 45X0 kromoszóma-összetétellel rendelkező lányok verbális intelligenciája nem károsodik, azonban a non-verbális, vizuospaciális képességek terén jelentős deficit észlelhető (Hong et al., 2009; Gooren, 2010). 10-20%-uknál mentális retardáció fordul elő, és közel 70%-uk küszködik tanulási nehézséggel (Van Dyke et al., 1991; Kaufman & Milstein, 2013). Problémáik lehetnek bizonyos szociális helyzetekben (Nijhuis-van der Sanden et al., 2003). Náluk gyakrabban fordulnak elő idegfejlődési zavarok, mint például az ADHD (Russell et al., 2006), az autizmus (Skuse, 2000) és talán a schizophrenia (Prior et al., 2000). Ezt hagyományosan azzal magyarázzák, hogy a Turner-szindrómában szenvedő személyeknél haploinsufficientia észlelhető azoknak az X kromoszómával kapcsolt gének vonatkozásában, melyek a normális nőknél elkerülik az X-inaktivációt, ami azt jelenti, hogy az 46,XX kariotípusú nők két alléllel rendelkeznek, míg a Turner-szindrómában szenvedő nőknél csak egy ilyen allél van  (Zinn & Ross, 1998). Egyes adatok szerint az X-kromoszóma az agyra és a kognitív képességre gyakorolt hatásokat illetően eltérő módon működik annak függvényében, hogy melyik szülőtől származik. Az anyától örökölt X-kromoszóma jobb vizuospaciális teljesítménnyel jár együtt, míg a verbális képességek magasabbak olyan nők esetében, akik az aktív X-kromoszómát az apjuktól kapták (Davies et al., 2005). Részletesebben lásd A cerebrális és pszichológiai nemi különbségek genetikai háttere című fejezetben.

Klinefelter-szindróma

A Klinefelter-szindróma a férfiak leggyakoribb (1/500) kromoszóma-rendellenessége. Lényege a számfeletti X kromoszóma, ami a meioticus dysjunctio következtében jön létre. A kariotípus általában 47,XXY, 10-15%-ban 46,XY/47,XXY mozaicismus figyelhető meg. Előfordul még egyéb kromoszóma-összetétel is: XXXY, XXXXY, XXYY (Bojesen et al., 2003; Visootsak & Graham, 2006; Gooren, 2010).

A Klinefelter-szindróma klinikai jellegzetességei a csökkent tesztoszteron- és az emelkedett gonadotropin hormonszintek következményei. Az extra X kromoszóma hatása általában elsődleges here-elégtelenségben nyilvánul meg, ami az androgének, vagyis a férfi nemi hormonok hiányához vezet. Minél több az X-kromoszóma, annál kifejezettebbek a feminin tulajdonságok (Ferguson-Smith, 2001; Klink & Den Heijer, 2014).

A csökkent androgéntermelés miatt a herék általában fejletlenek. A fenotípus férfi jellegű, de általában az eunuchoidismus jelei figyelhetők meg. Jellemző a magasabb termet, hosszabb lábak, rövidebb törzs és szélesebb csípő, a többi fiúhoz képest csökkent izomtónus, gynoid-típusú zsírszövet-lerakódás, kis herék (hypogonadismus), az átlagosnál kisebb hímvessző, megkésett pubertáskori fejlődés és olyan másodlagos férfi nemi jellegek hiánya, mint például az arc- és testszőrzet növekedése, ugyanakkor gyakori a gynecomastia (Visootsak & Graham, 2006; Pacenza et al., 2012; Kanakis et al., 2018; Los et al., 2023).

Az XXY kromoszóma eltérést általában nagyobb fiúknál a nemi szervek kis mérete vagy tinédzsereknél a másodlagos nemi jellegek kialakulásának elmaradása, emlők duzzadása miatt indított kivizsgálás során diagnosztizálják. Nagyon sokan azonban nem is tudnak a betegségükről addig, amíg felnőttkorban nem mutatkoznak meddőségi problémák (Achermann & Hughes, 2016; Rare Disease Database, 2020; Los et al., 2023).

A legtöbb Klinefelter-szindrómás férfiban alig vagy egyáltalán nem termelődik spermium, ám ma már asszisztált reprodukciós kezeléssel sikerrel válhatnak apává. Általában a nemi vágy alacsony szintű (Pacenza et al., 2012; Kanakis et al., 2018; Liang et al., 2022).

A pszichoszexuális fejlődésükkel, nemi identitással, nemi orientációval kapcsolatban kevés felmérés készült (Gooren, 2010), de jellemző a maszkulin nemi szerepviselkedés és a férfi nemi identitás (Wilson, 1999; Liang et al., 2022). Ugyanakkor egyes kis esetszámú beszámolók szerint a 47XXY kariotípusú egyéneknél az átlaghoz képest valamivel gyakoribb a gender nonkonform viselkedés és a nemi diszfória (Meyer-Bahlung & Hembree, 2017; Liang et al., 2022).

Az XXY kariotípusú személyek számos corticalis és subcorticalis régióban szürke- és fehérállomány csökkenést mutatnak (Patwardhan et al., 2000; Rose et al., 2004; DeLisi et al., 2005; Giedd et al. 2007; van Rijn et al., 2008; Lenroot et al., 2009; Rezaie et al., 2009; Steinman et al., 2009). Az intellektus átlagos vagy kissé alacsonyabb (Boada et al., 2009). Az intelligencia-hányados (IQ) 80-90 között van, kb. 25%-uknál fordul elő enyhe fokú értelmi fogyatékosság (Kaufman & Milstein, 2013). Nagyobb mértékben szenved a verbális intelligencia, késik a beszéd (Ross et al., 2008; Zitzmann et al., 2008). Nehézségeik lehetnek a gondolatok és érzelmek kifejezésénél, vagy a társas kapcsolatok kialakításában, problémák írásnál, olvasásnál, vagy matematikában. Gyakoriak a mentális és viselkedési zavarok (Khalifa & Struthers, 2002; Boada et al., 2009 ). Sokuknál, akár 25%-uknál diagnosztizálható autizmus (van Rijn & Swaab, 2011; DeLisi et al. 2005) Patwardhan et al., 2000; Steinman et al., 2009).

A Klinefelter-szindrómában szenvedő férfiaknál az embryogenesis során elegendő androgén képződik ahhoz, hogy meginduljon a férfi fenotípus formálódása, azonban a pubertás után csökken az androgének és megnő az ösztrogének produkciója. Mivel ezen betegek többsége férfi nemi identitással és maszkulin nemi szerepviselkedéssel rendelkezik, úgy tűnik, a pubertás idején a hormonok ebben nem játszanak érdemi szerepet (Wilson, 1999).

Nemi Fejlődési Rendellenességek. Következtetések a Pszichoszexuális Fejlődésre Vonatkozóan.

A pszichoszexuális fejlődés vonatkozásában a nemi fejlődési rendellenességben szenvedő személyeken tett klinikai megfigyelésekből gyakran nehéz egyértelmű következtetéseket levonni, mert gyakorlatilag lehetetlen egymástól elkülöníteni a hormonális és a szociokulturális hatások következményeit. Az eredmények értékelése sokszor nem egyszerű, mivel a betegek válaszait nagyban befolyásolják a szociális elvárások és a család pressziója. Azok között a fejlődési rendellenességgel született személyek között, akik a számukra kijelölt nem szerint élik az életüket sokan lehetnek olyanok, akik konformista beállítottságukból kifolyólag a külső hatásoknak engedve egyszerűen beletörődnek a sorsukba és nem merik felvállalni a nemváltoztatásért folytatott harcot.

A nem kijelölésekor több szempontot kell figyelembe venni, ide tartozik a kromoszómakészlet (az Y kromoszóma jelenléte), a pre- és posztnatális androgén expozíció mértéke és tartalma (az agy maszkulinizációja), a külső nemi genitáliák fenotipikus prezentációja, a gonadális funkció, a belső genitáliák épsége, a fertilitás esélye és a szexualitás lehetősége, valamint a gonadális malignitás kockázata (Birnbacher et al., 1999; Cohen-Kettenis, 2010; Kim et al., 2019; Babu & Shah, 2021). Így az interszex állapottal született személyeknél születéskor a nem kijelölése sokszor nehézségekbe ütközik (Byne et al., 2018), de általában a predomináns vagy a nyilvánvaló anatómiai nem alapján történik (Reiner, 1999; Reiner & Reiner, 2011, 2012; Sobel & Imperato-McGinley, 2004). Mivel a hormonok nem csak a nemi szervek differenciációjában játszanak döntő szerepet, hanem közvetlenül vagy közvetve a pszichoszexuális fejlődést is jelentős mértékben befolyásolják, könnyen megjósolható, hogy a nemi identitás és a szexuális viselkedés nagyobb valószínűséggel lesz diszkordáns vagy bizonytalan a kétértelmű genitáliákkal rendelkező személyeknél. Ugyanakkor a külső genitáliák virilizációja és az agy maszkulinizációjának mértéke között nem mutatható ki szoros összefüggés (Berenbaum & Bailey, 2003). Azt is figyelembe kell venni, hogy valamennyi kétértelmű genitáliával járó rendellenesség változatosságot mutat a súlyosság tekintetében és különböző fenotípusokat tud eredményezni (Wilson, 1999). Sajnos jelenleg még nincsenek olyan validált agyi markerek, melyek alapján kellő biztonsággal következtetni lehetne az agy maszkulinizációjának mértékére (Byne et al., 2018).

A congenitalis adrenalis hyperplasiával (CAH) született, legalábbis a mérsékelt vagy közepes virilizációval rendelkező, 46,XX kariotípusú személyeknél a női nemi identitás kialakulása szabálynak tekinthető (Hines, 2003; Berenbaum & Bailey, 2003). A női nem kijelölése megfelelőnek látszik komplett androgén inszenzitívitási szindrómával (CAIS) született 46,XY kromoszómakészletű személyeknél és teljes (valódi) gonadalis dysgenesis esetében (Wisniewski et al., 2001; Castagnetti et al., 2010; Rubenwolf et al., 2016; Baumgartner et al., 2017; Babu & Shah, 2021). Az esettanulmányok és a kis mintán végzett klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a nemi identitás kevert gonadalis dysgenesisben és parciális androgén inszenzitivitási szindrómában (PAIS) szenvedő személyeknél nem prediktálható csak a biológiai tényezők vagy csak a szociális hatások alapján (Reiner, 2000, 2005; Wisniewski et al., 2000, 2001;  Zucker, 1999; Berenbaum & Bailey, 2003; Pasterski, 2008; Raveenthiran, 2017; Babu & Shah, 2021). Micropenis és cloacalis exstrophia esetén a legtöbb szerző születéskor a férfi nem kijelölését javasolja (Reiner & Kropp, 2004; Reiner & Gearhart, 2004; Reiner, 2005; Babu & Shah, 2021).

Az alábbiakban röviden áttekintjük a különböző tényezőknek a pszichoszexuális fejlődésben játszott szerepére utaló bizonyítékokat (Ennek összefoglalását lásd a Mellékletben található 6. ábrán és a 7. táblázatban).

A prenatális androgénhatás jelentősége

Bár több szerző azon a véleményen van, hogy a nemi identitás és a nemi orientáció nem tanult, hanem genetikailag és a hormonális imprinting által maghatározott tulajdonság (Imperato-McGinley et al., 1979; Bleicher & Erickson, 2007; Cohen-Kettenis & Gooren, 1999; Colapinto, 2001; Diamond Sigmundson, 1997; Swaab, 2004; Savic et al., 2010), a helyzet valójában nem ennyire egyértelmű. Az irodalmi adatok azt mutatják, hogy a tesztoszteronnak való prenatális és korai posztnatális kitettség a neurális androgén receptorokra gyakorolt hatása révén alapvető, bár nem kizárólagos módon hozzájárul a típusos férfi nemi identitás, nemi orientáció és nemi szerep kialakulásához (Baum, 2006; Goren, 2006). A legmeggyőzőbb klinikai bizonyítékok a genetikailag férfiaknál előforduló cloacalis exstrophia és komplett androgén inszenzitivitási szindróma eseteiből származnak (Baum, 2006). Az aktív prenatális androgénhatás 46,XY kariotípusú személyeknél drámai módon megemeli annak a valószínűségét, hogy férfi nemi identitás fog kialakulni, függetlenül a külső genitáliák küllemétől. Azonban a prenatális androgénhatás önmagában nem mindig elegendő a férfi nemi identitás kialakulásához, mert a nevelés is jelentős befolyással bír. A prenatális androgén imprinting ellenére bizonyos esetekben külső tényezők hatására 46,XY kromoszómakészletű személyeknél női nemi identitás is kialakulhat.

Amennyiben az XY kariotípusú személy férfiakra jellemző prenatális androgénhatásnak volt kitéve és ennek ellenére nőként nevelték fel, felnőttkorban nagy a valószínűsége, hogy nemi diszfória alakul ki, illetve a személy férfi nemi identitással fog rendelkezni. Például a lányként nevelt cloacalis exstrophiával született fiúk több mint 50%-ánál férfi nemi önazonosság alakul ki, azonban a másik felénél női nemi identitás figyelhető meg. Ezzel szemben a fiúként nevelt személyek mind férfinak tartják magukat, kb. 100%-uk heteroszexuális nemi orientációval rendelkezik, azonban az utóbbira vonatkozóan kevés az adat (Reiner, 2005). Ezért, ahogy már említettük, a férfi kariotípusú újszülötteket, akik típusos prenatális androgénhatásnak voltak kitéve, a legtöbb szerző véleménye szerint férfiként kell felnevelni (Wisniewski et al., 2001, 2005; Wisniewski & Migeon, 2002; Reiner & Gearhart, 2004; Reiner & Kropp, 2004; Hook & Lee, 2005; Gallens et al., 2013; Raveenthiran, 2017; Bever et al., 2020; Babu & Shah, 2021; Ahmed et al., 2022). A micropenisszel született fiúk esetei arra hívják fel a figyelmet, hogy ahhoz, hogy az agy maszkulinizációja végbe tudjon menni, az intrauterin időszakban elegendő lehet bizonyos minimális mértékű androgén expozíció is.

Részleges prenatális androgénhatás, például parciális androgén inszenzitivitási szindróma (PAIS) esetén 46,XY kariotípusú személyeknél a nemi identitás neveléstől függő képlékenysége figyelhető meg. A nemi szerep és a nemi orientáció általában feminin irányba tolódik el (Kang et al., 2014).

Prenatális androgénhatás hiányában rendszerint női nemi identitás és feminin nemi szerep alakul ki. Komplett androgén inszenzitivitási szindrómában (CAIS) szenvedő egyéneknél gyakorlatilag teljes a születéskor kijelölt női nemmel való elfogadottság, túlnyomó többségük androfil nemi orientációval rendelkezik (Mazur, 2005; Wisniewski et al., 2000; Meyer-Bahlburg, 2013). Mindez az androgéneknek a típusos férfi viselkedés kialakulásában betöltött döntő szerepére utal (Fisher et al., 2018), de a posztnatális környezet jelentősége is számottevő lehet, mivel ezeket a személyeket rendszerint születésüktől kezdve nőként nevelték.  Ha szembe próbáljuk állítani a prenatális hormonális és a posztnatális környezeti hatásokat, kevés támpontot kapunk, mivel mind a kettő a nőkre jellemző nemi identitás és nemi orientáció kifejlődése irányába hat (Balthazart, 2011).

Az 5α-reduktáz-2 hiányban (5αR2D) szenvedő 46,XY kariotípusú személyeknél az agy maszkulinizációja a prenatális és/vagy neonatális időszak alatt a tesztoszteron hatásának köszönhetően végbe tud menni, ami együtt az androgének által mediált pubertáskori aktivációs és feltételezett organizációs hatásokkal felül tudja írni a szociokulturális hatásokat (női felnevelési nem), és ennek eredményeként végül férfi nemi identitás alakul ki (Cohen-Kettenis, 2005; Berenbaum & Beltz, 2011; Kang et al., 2014; Fisher et al., 2018; Berenbaum et al., 2018). Ez azt mutatja, hogy fiúknál a tesztoszteronnak a fejlődésben levő agyra kifejtett közvetlen hatása (illetve lányoknál ennek hiánya) kulcsfontosságú szerepet tölt be a nemi identitás, nemi szerepviselkedés, és nemi orientáció kialakulásában (Savic et al., 2010).

Mint említettük, a CAHban szenvedő nőknél sokkal nagyobb valószínűséggel figyelhető meg maszkulin nemi szerepviselkedés (Erhardt et al., 1974; Berenbaum & Hines, 1992), és általában gyakrabban fordul elő nem heteroszexuális nemi orientáció (Money et al., 1984; Dittman et al., 1992; Zucker et al., 1996), valamint a női nemmel való elégedetlenség (Hines et al., 2004; Motta-Mena et Puts, 2017). Mindez szignifikáns korrelációt mutat a prenatális androgénhatásnak való kitettség mértékével (O’Hanlan et al., 2018; Bailey et al., 2016). Ezért sokak szerint a CAH a prenatális androgénexpozíció modelljének tekinthető, melynek segítésével a férfi nemi hormonoknak a pszichoszexuális fejlődésben játszott szerepét lehet vizsgálni (Berenbaum et al., 2000). Ezek az eredmények összhangban vannak azokkal az állatkísérleti adatokkal, melyek szerint a fokozott prenatális androgénhatásnak kitett nőstények nemi szerepviselkedése és nemi partner preferenciája hímekre jellemző minta irányába mutat elmozdulást (Adkins-Regan, 1988; Goy et al., 1988; Wallen, 1996). Mindazonáltal fontosnak tartjuk kiemelni, hogy a 46,XX kariotípusú személyek prenatális androgenizációja csak mérsékelt hatással van a nemi identitásra. Valamivel jobban érinti a nemi orientációt és markánsan befolyásolja a nemi szerepviselkedést (Berenbaum & Beltz, 2011; Meyer-Bahlburg, 2013; Berenbaum et al., 2018; Fisher et al., 2018). Vagyis a nemi szerep[37] és a nemi orientáció nagyobb mértékben biológiai tényezők befolyása alatt áll, mint a nemi identitás.

Úgy tűnik, ösztrogén bevésődés, az androgén imprinting analógja, a nők esetében nem létezik. Nagyon kevés adat áll rendelkezésre a női nemi identitás kialakulásának mechanizmusait illetően. Az embriók nemi determinációjából vett analógia alapján feltételezhető, hogy az agy eredendően feminin, hacsak nem történik meg az androgén bevésődés. Másképpen fogalmazva a női nemi identitást nem az ösztrogének jelenléte okozza, hanem az androgének hiánya (Hines, 2006).

[37] Számos olyan nemi különbséget mutató pszichológiai tulajdonság ismert, amire nagy hatással vannak a prenatális tesztoszteronszintek, míg más magatartás és személyiségvonás esetében a nemi dimorfizmus hátterében androgénhatást nem sikerült kimutatni.

Korai posztnatális androgénhatás jelentősége

Az adatok arra utalnak, hogy a posztnatális androgénhatás („mini pubertás”) hosszú távú organizációs hatással bír a felnőtt férfi szexuális fenotípusra, például a hormonális szabályozásra, fizikális és viselkedési fejlődésre (Kuzawa et al., 2010; Lamminmäki et al. 2012). Születés után férfi újszülötteknél a 3. hónap környékén tesztoszteron csúcs figyelhető meg, ami a 6-9. hónap között visszatér az alacsony prepubertális szintre (Pasterski et al., 2015; Matsumoto & Bremner, 2016; Lanciotti et al., 2018; Bizzarri & Cappa, 2020; Renault et al., 2020; Becker & Hesse, 2020). Ezért amennyiben a fiú csecsemőt valamilyen komoly oknál fogva lányként akarnák felnevelni, akkor a bilateralis orchiectomiát a születés utáni 12. hét előtt javasolt elvégezni, hogy ezzel elkerülhető legyen a posztnatális androgén imprinting (Hrabovszky & Hutson, 2002).

PAIS-ban szenvedő személyeknél a korai neonatális időszakban mért tesztoszteron szintek alapján megjósolható a 14 hónapos korban észlelhető férfi-tipikus pszichoszexuális viselkedés mértéke. A posztnatális tesztoszteron koncentráció negatív korrelációt mutat fiúknál a babák vonatkozásában megfigyelhető játékpreferenciával (Lamminmäki et al. 2012).

A pubertáskor szerepe

 Az 5α-reduktáz-2 hiányban (5αR2D) és 17β-hidroxiszteroid dehidrogenáz-3 (17β-HSD-3) hiányban szenvedő 46,XY kariotípusú személyeken tett megfigyelések az androgének által mediált pubertáskori aktivációs és feltételezett organizációs hatásokra hívják fel a figyelmet, melyek, úgy tűnik, felül tudják írni a szociokulturális hatásokat, vagyis a női felnevelési nemet, aminek eredményeként ezeknél a személyeknél végül felnőttkorban férfi nemi identitás alakul ki (Cohen-Kettenis, 2005; Berenbaum & Beltz, 2011; Kang et al., 2014; Fisher et al., 2018; Berenbaum et al., 2018). Egyes szerzők (pl.  Berenbaum & Beltz, 2011; Fisher et al., 2018) szerint a nemi fejlődés zavarai arra utalnak, hogy a nemi identitásra a prenatális androgének csak mérsékelt hatással bírnak, ugyanakkor pubertáskorban a nemi hormonoknak jelentős szerepük lehet. A pubertásnak a pszichoszexuális fejlődésben játszott szerepéről lásd Az Agy Nemi Differenciációja  fejezetet.

A genitáliák küllemének jelentősége

Születéskor a nemet alapvetően a külső genitáliák alapján szokták kijelölni és a nevelés is ennek megfelelően történik. A korábbi elképzelések szerint a nemi identitás a kijelölt nem, felnevelési nem és a genitáliák küllemével összhangban alakul ki (lásd az 1. ábrát), azonban a rendelkezésre álló megfigyelések (pl. cloaca exstrophia és aphallia esetei) arra utalnak, hogy a nemi identitás megfelelő szex-specifikus külső nemi szervek hiányában is kialakulhat. Bár a nemi szervek virilizációjának foka utalhat az agy maszkulnizációjának mértékére, az összefüggés nem mindig mutatható ki. Ennek egyik oka az lehet, hogy a fizikális virilizáció és a viselkedés maszkulinizációja nem ugyanabban az időben történik. Így a nemi szervek differenciációja a terhesség első harmadában megy végbe, míg az agy nemi differenciációja a II. trimeszterben veszi kezdetét (Swaab & Garcia-Falgueras, 2009; Garcia-Falgueras & Swaab, 2010; Savic et al., 2010; O’Rahilly,1983; Welsh et al., 2008; Grumbach et al., 2011; Grinspon et al., 2014; Shen et al., 2018; Roselli, 2018; Rey et al., 2020). Ezért több szerző egybehangzó véleménye szerint a külső genitáliák külleme a nemi identitás kialakulására csekély hatással bír (Reilly & Woodhouse, 1989; Diamond & Sigmundson, 1997; Bin-Abbas et al., 1999; Reiner, 2000, 2002; Berenbaum & Bailey, 2003; Ristori et al., 2020). Ebből kifolyólag a genitáliák külleme nem tekinthető megfelelő prediktornak a nemi identitás kimenetelét illetően (Berenbaum & Bailey, 2003; Ristori et al., 2020).

Taskinen és mtsai (2016) hólyag exstrophiával vagy epispadiásissal született egyének (n=62) serdülőkorban történt kikérdezése során azt találták, hogy a pszichoszexuális diszfunkció és a nemi fejlődési rendellenességgel kapcsolatos szorongás ellenére a külső nemi szervekkel való elégedetlenség nincs érdemi hatással a nemi identitásra és a nemi szerepre. Hasonlóképpen a CAH-ban szenvedő lányoknál a nemi identitás nem mutatott szignifikáns összefüggést a nemi szervek virilizációjának mértékével vagy azzal, hogy a genitális rekonstruktív műtétet milyen életkorban végezték el (Slijper, 1984; Dittman et al., 1991; Berenbaum & Hines, 1992; Berenbaum & Bailey, 2003). Ezért amennyiben a szociális és a kognitív mechanizmusok szerepet játszanak a CAH pszichoszociális kimenetelében, nem tűnik valószínűnek, hogy ez a külső genitáliák külleme általi mediáció útján történik.

A születéskor kijelölt nem és a nevelés fontossága

Money-hoz (1957) hasonlóan jelenleg is sok szerző (pl. Bradley et al., 1998; Cohen-Kettenis, 2005; Lee & Houk, 2010; Callens et al., 2016; Berenbaum & Beltz, 2011; Breedlove, 2017; Berenbaum et al., 2018) úgy tartja, hogy a születéskor kijelölt nem (és az ennek megfelelőn történő nevelés) a legfontosabb meghatározója és prediktora a személy nemi identitásának. Ezt több klinikai megfigyelés is alátámasztani látszik. A nemi fejlődési rendellenességgel született betegeknél az esetek nagyobb részében általában a születéskor kijelölt nemnek és a szociális nevelésnek megfelelő nemi identitás és nemi orientáció alakul ki, bár egy kisebbségnél nemi diszfória figyelhető meg (Pasterski, 2008; Meyer-Bahlung & Hembree, 2017). Például Wisniewski és mtsai (2001) 18 micropenisszel rendelkező férfi esetében azt találták, hogy mind a 13 fiúként nevelt, mind az 5 lányként nevelt személy elégedett volt a kijelölt nemével. A CAH-ban szenvedő, fiúként nevelt személyek túlnyomó többsége férfinak tartja magát, de felnőttkorban 12%-uk női nemi identitásra vált. Hasonlóképpen, bár némileg eltérő arányban, a lányként nevelt betegek többsége női identitással rendelkezik, de 5%-uk felnőttkorban férfi nemi identitást vesz fel (Meyer-Bahlburg, 2013).

Ugyanez igaz a nemi irányultságra is. Régóta ismert, hogy azoknál a CAH-ban szenvedő 46,XX kariotípusú személyeknél, akiket sebészileg feminizáltak és lányként neveltek fel általában nőkre jellemző (androfil) nemi orientáció alakul ki, míg azoknál a betegeknél, akiket fiúként neveltek fel, férfiakra jellemző (ginefil) nemi irányultság fejlődik ki (Money & Dalery, 1976; Hines, 2004: 91). Hasonlóképpen az 46,XY kariotípusú PAIS betegeknél, akiket sebészileg feminizáltak és lányként neveltek fel férfiak iránti szexuális vonzódás alakulhat ki, míg az ugyanilyen szindrómában és kariotípussal  rendelkező betegeknél, akiket fiúként neveltek fel, ginefil orientáció figyelhető meg (Money & Ogunro, 1974).

Migeon és kollégái (2002) vizsgálatában a 39 férfi kromoszómakészletű interszex beteg túlnyomó többsége (76%)[38] nagyjából elégedett volt a születéskor (a szülők és az orvos által) kijelölt nemével és heteroszexuálisnak (~85%) vallotta magát.

Melo és mtsai (2003) vizsgálatában a 13 PAIS-ban szenvedő beteg közül 5-öt neveltek fel nőként, és az utóbbiak közül valamennyien – a serdülőkori részleges virilizáció ellenére – felnőttkorban megmaradtak a női nemi identitás mellett. Kettő közülük (két testvér) homoszexuális nemi irányultságról számolt be. A férfiként nevelt 8 beteg közül felnőttkorban mind megtartotta férfi nemi önazonosságát.

Ebből azonban messzemenő következtetéseket nem szabad levonni. Például az elhíresült John-Joan-John eset és a cloaca exstrophiában szenvedő fiúkon tett megfigyelések ellentmondanak annak az elképzelésnek, mely szerint a felnevelési nem a pszichoszexuális fejlődésben kiemelt jelentőséggel bír, és a prenatális androgénhatás kiemelt fontosságára hívják fel a figyelmet. Ahogy normális esetben a nem kijelölése nem véletlenszerűen, hanem általában a genitális nem alapján történik, ugyanígy nemi fejlődési rendellenességben szenvedő személyeknél is a születéskor kijelölt nem (és ennek következtében a felnevelési nem) többnyire összhangban van a predomináns nemi fenotípussal, vagyis a külső genitáliák küllemével (Reiner, 1999; Reiner & Reiner, 2011, 2012; Sobel & Imperato-McGinley, 2004), a legtöbb nemi fejlődési rendellenességgel rendelkező személynél általában a felnevelési nemnek megfelelő nemi identitás (és nemi orientáció) alakul ki (Pasterski, 2008; Meyer-Bahlung & Hembree, 2017). Azonban ez nem jelenti azt, hogy a nemi identitás kialakulásában a kulturális hatások kizárólagos vagy döntő hatással bírnak. Mint ismert, a nemi identitás, és ily módon a születéskor kijelölt nem, általában korrelál a prenatális androgén expozíció mértékével (Wisniewski et al., 2001; Reiner, 2002; Berenbaum & Bailey, 2003; Reiner & Kropp, 2004; Savic et al., 2010; Bailey et al., 2016; O’Hanlan et al., 2018; Ristori et al., 2020), vagyis óhatatlanul csaknem mindig az a nem kerül kijelölésre, amely leginkább megfelel az intrauterin tesztoszteron kitettség mértékének. Ezért tűnhet úgy, hogy a nemi identitást alapvetően a felnevelési nem határozza meg. A nemi identitás kialakulásában az ok-okozati összefüggéseket időrendi sorrendben az 5. ábrán látható sémával lehet illusztrálni. Ugyanez vonatkozik a nemi orientációra és a nemi szerepviselkedésre is, csak ezen két utóbbi esetben a korai hormonális hatások szerepe még nagyobb.

[38] A cikkben külön a PAIS-ben szenvedő betegekre vonatkozóan nem találhatók ilyen adatok.

  1. ábra. A nemi identitás kialakulása. Biológiai és szociokulturális tényezők közötti összefüggések.
A nemi identitás kialakulása. Biológiai és szociokulturális tényezők közötti összefüggések.

A genetika szerepe

Az interszex állapotok tanulmányozásából jelenleg kevés következtetés vonható le arra vonatkozóan, hogy normális esetben a genetika milyen mértékben befolyásolja a pszichoszexuális fejlődést. Mindazonáltal kétségtelen, hogy a hormonális hatásokon keresztül ez a hatás jelen van, ahogy ezt számos hormonális zavarral járó, de genetikai hiba által okozott fejlődési rendellenesség példája is mutatja.

A genetika jelentőségére az ikervizsgálatok és a molekuláris genetika eredményei hívják fel a figyelmet (lásd A Nemi Identitás és a Transzszexualitás Genetikai Háttere).

Melléklet

 6. táblázat. A micropenis etiológia szerinti felosztása (Wiygul & Palmer, 2011)

  1. Elégtelen tesztoszteron szekréció
  1. Hypogonadotrop hypogonadismus
  2. Izolált normoszmiás és anoszmiás típus (Kallmann-szindróma)
  3. Más hypophysaer eredetű hormonhiánnyal kapcsolatos kórképek
  4. Prader-Willi szindróma
  5. Laurence-Moon szindróma
  6. Bardet-Biedl szindróma
  7. Rud-szindróma
  1. Primer hypogonadismus
  2. Anorchia
  3. Klinefelter- és poli-X szindrómák
  4. Gonadalis dysgenesis (inkomplett forma)
  5. Luteiniziáló hormon receptor defektusok (inkomplett formák)
  6. Genetikai hibák a tesztoszteron szteroidogenezisben (inkomplett formák)
  7. Noonan- szindróma
  8. 21-es triszómia (Down-kór)
  9. Robinow- szindróma
  10. Bardet-Biedl szindróma
  11. Laurence-Moon szindróma
  1. Tesztoszteronhatás rendellenességei
  2. Növekedési hormon/Inzulinszerű növekedési faktor-1 hiány
  3. Androgénreceptor defektusok (inkomplett formák)
  4. 5-α reduktáz hiány (inkomplett formák)
  5. Fetalis hydantoin szindróma

III. Fejlődési rendellenességek

  1. Aphallia
  2. Cloaca exstrophia
  3. Idiopathiás micropenis
  4. Egyéb congenitalis malformatiokhoz kapcsolt

Az I. és II. csoportot hormonális eredetű szindrómák képezik, melyekre jellemző a csökkent, de nem teljesen hiányzó prenatális androgénhatás. A III. csoportba nem hormonális kórképek tartoznak, melyek estében teljes prenatális androgénhatás figyelhető meg.

  1.  ábra. A hormonális tényezők és a szociokulturális környezet kölcsönhatása a pszichoszexuális fejlődés kimenetelére

A hormonális tényezők és a szociokulturális környezet kölcsönhatása a pszichoszexuális fejlődés kimenetelére
A hormonális tényezők és a szociokulturális környezet kölcsönhatása a pszichoszexuális fejlődés kimenetelére

[39]  inkább részleges, mint teljes

  1. táblázat. A hormonális és a szociokulturális hatások jelentősége a nemi identitás kialakulására egyes interszex állapotokban

A hormonális és a szociokulturális hatások jelentősége a nemi identitás kialakulására egyes interszex állapotokban
A hormonális és a szociokulturális hatások jelentősége a nemi identitás kialakulására egyes interszex állapotokban

[40] PCOS-ban szenvedő anyák leánygyermekei (ha sikerült a fogantatás).

A teljes szöveg itt tölthető le:

Irodalomjegyzék

  Aaronson IA. Micropenis: medical and surgical implications. J Urol. 1994;152:4-14.

  Achermann JC, Hughes IA. Disorders of sex development. In: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS. et al. (eds.): Williams Textbook of Endocrinology, Edition 11, Saunders, Elsevier, 2008, 783-838

  Achermann JC, Hughes IA. Section VI. Endocrinology and the Life Span. Ch 23. Pediatric Disorders of Sex Development. In Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM (eds.). Williams Textbook of Endocrinology, 13th edition. 2016. Elsevier. Philadelphia. PA, pp. 893-963.

  Acién P, Acién M. Disorders of Sex Development: Classification, Review, and Impact on Fertility. J Clin Med. 2020 Nov 4;9(11):3555.

  Adkins-Regan E. Sex hormones and sexual orientation in animals. Psychobiology. 1988;16:335-347.

  Ah-King M, Nylin S. Sex in an Evolutionary Perspective: Just Another Reaction Norm. Evol Biol. 2010 Dec;37(4):234-246.

  Ahmed SF, Alimusina M, Batista RL, Domenice S, Lisboa Gomes N, McGowan R, Patjamontri S, Mendonca BB. The Use of Genetics for Reaching a Diagnosis in XY DSD. Sex Dev. 2022;16(2-3):207-224.

  Ahmed SF, Cheng A, Dovey L, et al. Phenotypic features, androgen receptor binding, and mutational analysis in 278 clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab.2000;85:658-665.

  Ainsworth C. Sex redefined. Nature. 2015 Feb 19;518(7539):288-91.

  Alexander CJ, Tangchitnob EP, Lepor NE. Polycystic ovary syndrome: a major unrecognized cardiovascular risk factor in women. Rev Obstet Gynecol. 2009;2(4):232-239.

  Alexander GM, Wilcox T. 2012. Sex differences in early infancy. Child Dev Pers 6:400-406.

  American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric Association; 2013.

  American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision. Washington, DC, American Psychiatric Association, 2022.

  American Psychological Association. Guidelines for psychological practice with transgender and gender nonconforming people. American Psychologist. 2015;70(9):832-864.

  Andersson S, Geissler WM, Wu L et al. Molecular genetics and pathophysiology of 17 beta-hydroxysteroid dehydro-genase 3 deficiency. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.1996;81:130-136.

  Andersson S, Moghrabi N. Physiology and molecular genetics of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases. Steroids.1997;62:143-147.

  Andrade JG, Guerra-Júnior G, Maciel-Guerra AT. 46,XY and 45,X/46,XY testicular dysgenesis: similar gonadal and genital phenotype, different prognosis. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2010 Mar;54(3):331-334.

  APA. Commission on Psychotherapy by Psychiatrists. Position statement on therapies focused on attempts to change sexual orientation (reparative or conversion therapies). Am J Psychiatry. 2000 Oct;157(10):1719-21.

  Arboleda VA, Sandberg DE, Vilain E. DSDs: genetics, underlying pathologies and psychosexual differentiation. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(10):603-615.

  Arlt W, Krone N. Adult consequences of congenital adrenal hyperplasia. Horm. Res. 2007;68, 158e164.

  Asuncion M, Calvo RM, San Millan JL, et al. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Jul. 85(7):2434-8.

  Auchus RJ. The classic and nonclassic concenital adrenal hyperplasias. Endocr Pract 2015;21:383e9.  https://doi.org/10.4158/EP14474.RA  (letöltés: 2021.08.13).

  Auyeung B, Baron-Cohen S, Ashwin E, Knickmeyer R, Taylor K, Hackett G, Hines M. Fetal testosterone predicts sexually differentiated childhood behavior in girls and in boys. Psychol Sci. 2009 Feb;20(2):144-8.

  Auyeung B, Lombardo MV, Baron-Cohen S. Prenatal and postnatal hormone effects on the human brain and cognition. Pflug. Arch. Eur. J. Physiol. 2013;465:557-571.

  Azevedo T, Martins T, Carlos M, Rodrigues F. Hiperplasia congénita da suprarrenal não clássica – aspetos relevantes para a prática clínica. Revista Portuguesa de Endocrinologia Diabetes e Metabolismo 2014;9:59e64. https://www.elsevier.es/en-revista-revista-portuguesa-endocrinologia-diabetes-e-356-articulo-hiperplasia-congenita-da-suprarrenal-nao-S1646343914000029 (letöltés: 2021.08.13).

  Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Jun. 89(6):2745-9.

  Babu R, Shah U. Gender identity disorder (GID) in adolescents and adults with differences of sex development (DSD): A systematic review and meta-analysis. J Pediatr Urol. 2021 Feb;17(1):39-47.

  Bailey JM, Vasey PL, Diamond LM, Breedlove SM, Vilain E, Epprecht M. Sexual orientation, controversy, and science. Psychol Sci Public Interest. 2016 Sep;17(2):45-101.

  Balthazart J. Minireview: Hormones and Human Sexual Orientation. Endocrinology. 2011;152(8):2937-2947.

  Balthazart J. Sexual partner preference in animals and humans. Neurosci Biobehav Rev. 2020;115:34-47.

   Balthazart J, Charlier TD, Cornil CA, Dickens MJ, Harada N, Konkle AT, Voigt C, Ball GF. Sex differences in brain aromatase activity: genomic and non-genomic controls. Front Endocrinol (Lausanne) 2011;2:34.

  Bao AM, Swaab DF. Sexual differentiation of the human brain: relation to gender identity, sexual orientation and neuropsychiatric disorders. Front. Neuroendocrinol. 2011; 32 (2), 214-226.

  Barry JA, Parekh HS, Hardiman PJ. Visual-spatial cognition in women with polycystic ovarian syndrome: The role of androgens. Hum. Reprod. 2013;28:2832-2837.

  Baskin LS. Abnormalities of sexual Determination and Differentiation in Tanagho E, McAninch JW. (ed.). Smith’s General Urology. London: McGraw-Hill, 17th edition, 2008.

  Batista RL, Costa EMF, Rodrigues AS, Gomes NL, Faria JA Jr, Nishi MY, Arnhold IJP, Domenice S, Mendonca BB. Androgen insensitivity syndrome: a review. Arch Endocrinol Metab. 2018 Mar-Apr;62(2):227-235.

  Baum MJ. Mammalian animal models of psychosexual differentiation: when is ‘translation’ to the human situation possible? Horm Behav. 2006 Nov;50(4):579-88.

  Baumgartner TS, Lue KM, Sirisreetreerux P, Metzger S, Everett RG, Reddy SS, Young E, Anele UA, Alexander CE, Gandhi NM1 Di Carlo HN, Gearhart JP. Long-term sexual health outcomes in men with classic bladder exstrophy. BJU Int. 2017 Sep;120(3):422-427.

  Bayraktar Z. Potential autofertility in true hermaphrodites. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018 Feb;31(4):542-547.

  Bearman PS, Brückner H. Opposite-sex Twins and Adolescent Same-sex Attraction. American Journal of Sociology. 2002;107(5):1179-1205.

  Becker M, Hesse V. Minipuberty: Why Does it Happen? Horm Res Paediatr. 2020;93(2):76-84.

  Bennecke E, Köhler B, Röhle R, Thyen U, Gehrmann K, Lee P, Nordenström A, Cohen-Kettenis P, Bouvattier C, Wiesemann C. Disorders or Differences of Sex Development? Views of Affected Individuals on DSD Terminology. J Sex Res. 2021 May;58(4):522-531.

  Berembaum SA, Resnick SM. Early androgen effects on aggression in children and adults with congenital adrenal hyperplasia. Psychoneuroendocrinology.1997;22:505e515.

  Berenbaum SA, Bailey JM. Effects on gender identity of prenatal androgens and genital appearance: evidence from girls with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Mar;88(3):1102-6.

  Berenbaum SA, Beltz AM, Bryk K, McHale S. Gendered Peer Involvement in Girls with Congenital Adrenal Hyperplasia: Effects of Prenatal Androgens, Gendered Activities, and Gender Cognitions. Arch Sex Behav. 2018 May;47(4):915-929

  Berenbaum SA, Beltz AM. How Early Hormones Shape Gender Development. Curr Opin Behav Sci. 2016;7:53-60.

  Berenbaum SA, Duck SC, Bryk K. Behavioral effects of prenatal versus postnatal androgen excess in children with 21-hydroxylase-deficient congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(2) 727-33.

  Berenbaum SA, Hines M. Early androgen are related to childhood sex-typed toy preferences. Psychol. Sci. 1992;3, 203e206.

  Berenbaum SA. Effects of early androgens on sex-typed activities and interests in adolescents with congenital adrenal hyperplasia. Horm. Behav. 1999;35, 102-110.

  Berglund A, Johannsen TH, Stochholm K, Viuff HM, Fedder J, Main KM, et al. Incidence, prevalence, diagnostic delay, and clinical presentation of female 46, XY disorders of sex development. J Clin Endocrinol Metab 2016;12:4532-40.

  Berhane M, Abera G, Alemu S, Eshetu B. Aphalia: An Extremely Rare Congenital Genitourinary Malformation-A Case Report. Ethiop J Health Sci. 2019;29(3):409-412.

  Bertelloni S, Balsamo A, Giordani L, Fischetto R, Russo G, Delvecchio M, Gennari M, Nicoletti A, Maggio MC, Concolino D, Cavallo L, Cicognani A, Chiumello G, Hiort O, Baroncelli GI, Faienza MF. 17β-Hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency: From pregnancy to adolescence. J Endocrinol Invest. 2009b; 32: 666.

  Bertelloni S, Dati E, Hiort O. Diagnosis of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: a review. Expert Review Endocrinol Metab. 2009a, 4: 53-65.

  Bertelloni S, Maggio MC, Federico G et al. 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency: a rare endocrine cause of male-to-female sex reversal. Gynecological Endocrinology. 2006;22:488-494.

  Bever YV, Brüggenwirth HT, Wolffenbuttel KP, Dessens AB, Groenenberg IAL, Knapen MFCM, De Baere E, Cools M, van Ravenswaaij-Arts CMA, Sikkema-Raddatz B, Claahsen-van der Grinten H, Kempers M, Rinne T, Hersmus R, Looijenga L, Hannema SE. Under-reported aspects of diagnosis and treatment addressed in the Dutch-Flemish guideline for comprehensive diagnostics in disorders/differences of sex development. J Med Genet. 2020 Sep;57(9):581-589.

   Bewley S, Clifford D, McCartney M, Byng R. Gender incongruence in children, adolescents, and adults. Br J Gen Pract. 2019;69(681):170-171.

  Bhargava A, Arnold AP, Bangasser DA, Denton KM, Gupta A, Hilliard Krause LM, Mayer EA, McCarthy M, Miller WL, Raznahan A, Verma R. Considering Sex as a Biological Variable in Basic and Clinical Studies: An Endocrine Society Scientific Statement. Endocrine Reviews. 2021; 42 (3): 219-258.

  Bin-Abbas B, Conte F, Grumbach MM, Kaplan S. Congenital hypogonadotropic hypogonadism and micropenis: Effect of testosterone treatment on adult penile size: Why sex reversal is not indicated. J Pediatr. 1999 May;134(5):579-583.

  Birnbacher R, Marberger M, Weissenbacher G, Schober E, Frisch H. Gender identity reversal in an adolescent with mixed gonadal dysgenesis. J Pediatr Endocrinol Metab. 1999;12:687-690.

  Bizzarri C, Cappa M. Ontogeny of Hypothalamus-Pituitary Gonadal Axis and Minipuberty: An Ongoing Debate? Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Apr 7;11:187.

  Blackless M, Charuvastra A, Derryck A, Fausto-Sterling A, Lauzanne K, Lee E. How sexually dimorphic are we? Review and synthesis. Am J Hum Biol. 2000 Mar;12(2):151-166.

  Blecher SR, Erickson RP. Genetics of sexual development: a new paradigm. Am J Med Genet A. 2007 Dec 15;143A(24):3054-68.

  Boada R, Janusz J, Hutaff-Lee C, Tartaglia N. The cognitive phenotype in Klinefelter syndrome: a review of the literature including genetic and hormonal factors. Dev Disabil Res Rev. 2009;15(4):284-294.

  Boehmer AL, Brinkmann O, Brüggenwirth H, van Assendelft C, Otten BJ, Verleun-Mooijman MC, Niermeijer MF, Brunner HG, Rouwé CW, Waelkens JJ, Oostdijk W, Kleijer WJ, van der Kwast TH, de Vroede MA, Drop SL. Genotype versus phenotype in families with androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4151-60.

  Boehmer ALM, Brinkmann AO, Sandkuijl LA, et al. 17β-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency: diagnosis, phenotypic variability, population genetics, and worldwide distribution of ancient and de novo mutations. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1999;84(12):4713-4721.

  Bojesen A, Juul S, Gravholt CH. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Feb;88(2):622-626.

  Bostwick JM, Martin KA. A man’s brain in an ambiguous body: a case of mistaken gender identity. Am J Psychiatry. 2007 Oct;164(10):1499-505.

  Bouvattier C, Mignot B, Lefevre H, Morel Y, Bougneres P. Impaired sexual activity in male adults with partial androgen insensitivity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91 (9): 3310-3315.

  Bradley SJ, Oliver GD, Chernick AB, Zucker KJ. Experiment of nurture: ablatio penis at 2 months, sex reassignment at 7 months, and a psychosexual follow-up in young adulthood. Pediatrics. 1998;102(1):e9.

  Breedlove SM. Prenatal Influences on Human Sexual Orientation: Expectations versus Data. Arch Sex Behav. 2017 Aug;46(6):1583-1592.

  Breehl L, Caban O. Genetics, Gonadal Dysgenesis. [Updated 2023 Aug 14]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539886/ (letöltés: 2023.10.12).

  Brinkmann L, Schuetzmann K, Richter-Appelt H. Gender assignment and medical history of individuals with different forms of intersexuality: Evaluation of medical records and the patients’ perspective. J Sex Med 2007;4:964-80.

  Brown WE, Kesler SR., Eliez S, Warsofsky IS, Haberecht M, Reiss AL. A volumetric study of parietal lobe subregions in Turner syndrome. Dev. Med. Child Neurol. 2004;46:607-609.

  Brown WM, Hines M, Fane B, Breedlove SM. Masculinized finger length ratios in humans with congenital adrenal hyperplasia (CAH). Hormones and Behavior. 2001;39:325‐326.

  Bulun SE. Section V. Reproduction Ch. 17. Physiology and Pathology of the Female Reproductive Axis. In Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM (eds.). Williams Textbook of Endocrinology, 13th edition. 2016. Elsevier. Philadelphia. PA, pp: 590-663.

  Burns E, Segaloff A, Carrera GM. Reassignment of sex: report of 3 cases. J Urol. 1960;84:126 (idézi Reilly & Woodhouse, 1989).

  Butler GE.  Ch. 9. Child and Adolescent Endocrinology. In Richards C, Bouman WP, Barker MJ (eds.). Genderqueer and Non-Binary Genders. Palgrave Macmillan UK. London. 2017. pp. 171-182.

  Butler J. Bodies That Matter: On the discursive limits of ‘sex’. Routledge. 2011.

  Butler J. Gender Trouble: Feminism and the Subversion of Identity. Routledge. 2006.

  Byne W, Karasic DH, Coleman E, Eyler AE, Kidd JD, Meyer-Bahlburg HFL, Pleak RR, Pula J. Gender Dysphoria in Adults: An Overview and Primer for Psychiatrists. Transgend Health. 2018 May 1;3(1):57-70.

  Callens N, De Cuypere G, Van Hoecke E, et al. Sexual quality of life after hormonal and surgical treatment, including phalloplasty, in men with micropenis: a review. J Sex Med. 2013;10:2890-903.

  Callens N, Van Kuyk M, van Kuppenveld JH, Drop SLS, Cohen-Kettenis PT, Dessens AB; Dutch Study Group on DSD. Recalled and current gender role behavior, gender identity and sexual orientation in adults with Disorders/Differences of Sex Development. Horm Behav. 2016 Nov;86:8-20.

  Cappon D, Ezrin C, Lynes P. Psychosexual identification (psychogender) in the intersexed. Can Psychiatry J. 1959;4:90-106 (idézi Reilly & Woodhouse, 1989).

  Carpenter M. Intersex Variations, Human Rights, and the International Classification of Diseases. Health Hum Rights. 2018;20(2):205-214.

  Carter MJ. Gender socialization and identity theory. Social Sciences. 2014;3(2):242-263.10.3390/socsci3020242

  Castagnetti M, Tocco A, Capizzi A, Rigamonti W, Artibani W. Sexual function in men born with classic bladder exstrophy: a norm related study. J Urol. 2010;183:1118-22.

  Castro CC, Guaragna-Filho G, Calais FL, Coeli FB, Leal IR, Cavalcante-Junior EF, et al. Clinical and molecular spectrum of patients with 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 (17-β-HSD3) deficiency. Arq Bras Endocrinol Metab 2012;56:533-9.

  Castro-Peraza ME, García-Acosta JM, Delgado N, Perdomo-Hernández AM, Sosa-Alvarez MI, Llabrés-Solé R, Lorenzo-Rocha ND. Gender Identity: The Human Right of Depathologization. Int J Environ Res Public Health. 2019 Mar 18;16(6):978.

  Chapman E, Baron-Cohen S, Auyeung B, Knickmeyer R, Taylor K, Hackett G. Fetal testosterone and empathy: Evidence from the Empathy Quotient (EQ) and the “Reading the mind in the eyes” Test. Soc Neurosci. 2006;1(2):135-48.

  Chen MJ, Vu BM, Axelrad M, Dietrich JE, Gargollo P, Gunn S, Macias CG, McCullough LB, Roth DR, Sutton VR, Karaviti LP. Androgen Insensitivity Syndrome: Management Considerations from Infancy to Adulthood. Pediatr Endocrinol Rev. 2015 Jun;12(4):373-387.

  Cherskov A, Pohl A, Allison C, Zhang H, Payne RA, Baron-Cohen S. Polycystic ovary syndrome and autism: a test of the prenatal sex steroid theory, Transl. Psychiatry. 2018; 8:136.

  Chowdhury TK, Laila K, Hutson JM, Banu T. Male gender identity in children with 46,XX DSD with congenital adrenal hyperplasia after delayed presentation in mid-childhood. J Pediatr Surg. 2015 Dec;50(12):2060-2.

  Cohen-Bendahan CC, Buitelaar JK, van Goozen SH, Orlebeke JF, Cohen-Kettenis PT. Is there an effect of prenatal testosterone on aggression and other behavioral traits? A study comparing same-sex and opposite-sex twin girls. Horm Behav. 2005 Feb;47(2):230-7.

  Cohen-Bendahan CC, van de Beek C, Berenbaum SA. Prenatal sex hormone effects on child and adult sex-typed behavior: methods and findings. Neurosci Biobehav Rev. 2005 Apr;29(2):353-84.

  Cohen-Kettenis P. Psychological long-term outcome in intersex conditions. Hormone Research. 2005;64(2):27-30.

  Cohen-Kettenis PT, Friedemann Pfäfflin F. Transgenderism and Intersexuality in Childhood and Adolescence: Making Choices (Developmental Clinical Psychology and Psychiatry).  SAGE Publications, Inc; 1 edition (14 Feb. 2003).

  Cohen-Kettenis PT, Gooren LJ. Transsexualism: a review of etiology, diagnosis and treatment. J Psychosom Res. 1999 Apr;46(4):315-33.

  Cohen-Kettenis PT, Pfäfflin F. Transgenderism and Intersexuality in Childhood and Adolescence: Making Choices (Developmental Clinical Psychology and Psychiatry).  SAGE Publications, Inc; 1st edition (14 Feb. 2003).

  Cohen-Kettenis PT, van Goozen SH, Doorn CD, Gooren LJ. Cognitive ability and cerebral lateralisation in transsexuals. Psychoneuroendocrinology. 1998 Aug;23(6):631-41.

  Cohen-Kettenis PT. Gender change in 46, XY persons with 5a-reductase-2-deficiency and 17b-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency. Arch Sex Behav. 2005;34(4):399-410.

  Cohen-Kettenis PT. Psychosocial and psychosexual aspects of disorders of sex development. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2010;24:325-334.

  Colapinto J. As nature made him: The boy who was raised as a girl. Harper Perennial. NY. 2001.

  Coleman E, Bockting W, Botzer M, Cohen-Kettenis et al. Standards of care for the health of transsexual, transgender, and gender nonconforming people, 7th version. International Journal of Transgenderism. 2012; 13: 165-232.

  Collaer ML, Brook CG, Conway GS, Hindmarsh PC, Hines M. Motor development in individuals with congenital adrenal hyperplasia: strength, targeting, and fine motor skill. Psychoneuroendocrinology. 2009;34(2):249-258.

  Collaer ML, Hines M. Human behavioral sex differences: a role of gonadal hormones during early development. Psychological Bulletin. 1995; 118 (1), 55‐107.

  Conway G, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF, Franks S, Gambineri A, et al. The polycystic ovary syndrome: A position statement from the European Society of Endocrinology. Eur. J. Endocrinol. 2014;171:P1-29.

  Cooke PS, Nanjappa MK, Ko C, Prins GS, Hess RA. Estrogens in Male Physiology. Physiol Rev. 2017; 97: 995-1043.

  Cools M, Nordenström A, Robeva R, Hall J, Westerveld P, Flück C, Köhler B, Berra M, Springer A, Schweizer K, Pasterski V; COST Action BM1303 working group 1. Caring for individuals with a difference of sex development (DSD): a Consensus Statement. Nat Rev Endocrinol. 2018 Jul;14(7):415-429.

  Costa EM, Domenice S, Sircili MH, Inacio M, Mendonca BB. DSD due to 5α-reductase 2 deficiency – from diagnosis to long term outcome. Semin Reprod Med. 2012 Oct;30(5):427-31.

  Costa EMF, Arnhold IJP, Inácio M, Mendonca BB. Normal bone density in male pseudohermaphroditism due to 5α-reductase 2 deficiency. Revista do Hospital das Clinicas de Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo. 2001;56(5):139-142.

   Cotner S, Wassenberg D. The Evolution and Biology of Sex. 8.4 Sex: It’s About the Gametes. Open Textbook Series. https://open.lib.umn.edu/evolutionbiology/chapter/7-4-sex-its-about-the-gametes-2/  (letöltés.2023.11.18).

  Cui X, Cui Y, Shi L, Luan J, Zhou X, Han J. A basic understanding of Turner syndrome: Incidence, complications, diagnosis, and treatment. Intractable Rare Dis Res. 2018 Nov;7(4):223-228.

  Culbert KM, Breedlove SM, Burt SA, Klump KL. Prenatal hormone exposure and risk for eating disorders: a comparison of opposite-sex and same-sex twins. Arch Gen Psychiatry. 2008;65(3):329-336.

  Cutter WJ, Daly EM, Robertson DM, Chitnis XA, van Amelsvoort TA, Simmons A, Ng VW, Williams BS, Shaw P, Conway GS, Skuse DH, Collier DA, Craig M, Murphy DG. Influence of X chromosome and hormones on human brain development: a magnetic resonance imaging and proton magnetic resonance spectroscopy study of Turner syndrome. Biol Psychiatry. 2006 Feb 1;59(3):273-83.

  Csaba Gy.  A hormonális rendszer válsága: az endokrin diszruptorok egészségügyi hatásai | The crisis of the hormonal system: the health-effects of endocrine disruptors. Orvosi Hetilap. 2017; 158 (37):1443-1451.

  Daae E, Feragen KB, Waehre A, Nermoen I, Falhammar H. Sexual Orientation in Individuals With Congenital Adrenal Hyperplasia: A Systematic Review. Front Behav Neurosci. 2020 Mar 13;14:38.

  Davies W, Isles AR, Burgoyne PS, Wilkinson LS. X-linked imprinting: effects on brain and behaviour. Bioessays. 2005. Vol. 28, 35-44.

  Davis SM, Bloy L, Roberts TPL, Kowal K, Alston A, Tahsin A, Truxon A, Ross JL. Testicular function in boys with 47,XYY and relationship to phenotype. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2020 Jun;184(2):371-385.

  de Jonge FH., Muntjewerff JW, Louwerse AL, Van de Poll NE. Sexual behavior and sexual orientation of the female rat after hormonal treatment during various stages of development. Horm. Behav. 1988;22, 100-115.

  De Sutter P. DSD: A Discussion at the Crossroads of Medicine, Human Rights, and Politics. Front. Pediatr. 03 April 2020.

  DeLisi LE, Maurizio AM, Svetina C, Ardekani B, Szulc K, Nierenberg J, Leonard J, Harvey PD. Klinefelter’s syndrome (XXY) as a genetic model for psychotic disorders. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2005; 135B:15-23.

  Délot EC, Vilain E. Ch. 16 Disorders of Sex Development In Strauss JF III, Barbieri RL (eds.) Yen & Jaffe’s reproductive endocrinology: physiology, pathophysiology, and clinical management. 8th edition. Elsevier. Philadelphia, PA. 2019. pp: 365-393.

  Dempsey PJ, Townsend GC, Richards LC. Increased tooth crown size in females with twin brothers: evidence for hormonal diffusion between human twins in utero. Am J Hum Biol. 1999 Sep;11(5):577-586.

  Dessens AB, Slijper FM, Drop SL. Gender dysphoria and gender change in chromosomal females with congenital adrenal hyperplasia. Arch Sex Behav. 2005;34:389-397.

  Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, et al. A survey of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Nov. 84(11):4006-11.

  Diamond M, Beh HG. Changes in the management of children with intersex conditions. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008;4(1):4-5.

  Diamond M, Sigmundson HK. Sex reassignment at birth. Long-term review and clinical implications. Arch Pediatr Adolesc Med. 1997;151(3):298-304.

  Diamond M. Biological aspects of sexual orientation and identity. In: Diamant L, McAnulty R, eds. The Psychology of Sexual Orientation, Behavior and Identity: A Handbook. Westport, Conn: Greenwood Press Inc; 1995:45-80 (idézi Reilly & Woodhouse, 1989).

  Diamond M. Human intersexuality: difference or disorder?. Arch Sex Behav. 2009;38(2):172.

  Dicks GH, Childers AT. The social transformation of a boy who had lived his first fourteen years as a girl: a case history. Am J Orthopsychaitry. 1934;4: 508-517 (idézi Reilly & Woodhouse, 1989).

  Dittmann RW, Kappes ME, Kappes MH. Sexual behavior in adolescent and adult females with congenital adrenal hyperplasia. Psychoneuroendocrinology. 1992 May-Jul;17(2-3):153-70.

  Dittmann RW, Kappes MH, Kappes ME, Borger D, Meyer-Bahlburg HF, Stegner H, Willig RH, Wallis H. Congenital adrenal hyperplasia. I: gender-related behavior and attitudes in female patients and sisters. Psychoneuroendocrinology. 1990;15:421e434.

  Dohler KD, Coquelin A, Davis E, Hines M, Shryne JE, Gorski RA. Pre- and postnatal influence of testosterone proprionate and diethylstilbestrol on differentiation of the sexually dimorphic nucleus of the preoptic area in male and female rats. Brain Research. 1984;302: 291-295 (idézi Hines, 2004).

  Doleschall M, Török D, Mészáros K, Luczay A, Halász Z, Németh K, Szücs N, Kiss R, Tőke J, Sólyom J, Fekete Gy, Patócs A, Igaz P, Tóth M. Szteroid-21-hidroxiláz-deficientia, a congenitalis adrenalis hyperplasia leggyakoribb oka. Orv Hetil. 2018; 159(7): 269-277.

  Döhler KD, Coquelin A, Davis F, Hines M, Shryne JE, Gorski RA. Pre-and postnatal influence of testosterone propionate and diethylstilbestrol on differentiation of the sexually dimorphic nucleus of the preoptic area in male and female rats. Brain Res.1984; 302, 291-295.

  Ehrhardt AA, Baker SW. Fetal androgens, human central nervous system differentiation, and behavior sex differences. In: Friedman RC, Richart RM, Van De Wiele RL, editors. Sex differences in behavior. New York: Wiley; 1974. pp. 33-51 (idézi: Bradley et al., 1998; Hines, 2004; Mathews et al., 2009).

  Ehrhardt AA, Epstein R, Money J. Fetal androgens and female gender identity in the early-treated adrenogenital syndrome. Johns Hopkins Medical Journal. 1968;122:160-167 (idézi: Hines, 2004).

  Ehrhardt AA, Evers K, Money J. Influence of androgen and some aspects of sexually dimorphic behavior in women with the latetreated adrenogenital syndrome. Johns Hopkins Medical Journal. 1968; 123:115-122 (idézi: Hines, 2004).

  Ehrhardt AA, Meyer-Bahlburg HF, Rosen LR, Feldman JF, Veridiano NP, Elkin EJ, McEwen BS. The development of genderrelated behavior in females following prenatal exposure to diethylstilbestrol (DES). Horm Behav. 1989 Dec;23(4):526-41.

  Ehrhardt AA, Meyer-Bahlburg HF, Rosen LR, Feldman JF, Veridiano NP, Zimmerman I, McEwen BS. Sexual orientation after prenatal exposure to exogenous estrogen. Arch. Sex. Behav. 1985;14, 57-77 (idézi: Hines, 2004).

  Ellingson JM, Slutske WS, Richmond-Rakerd LS, Martin NG. Investigating the influence of prenatal androgen exposure and sibling effects on alcohol use and alcohol use disorder in females from opposite-sex twin pairs. Alcohol Clin Exp Res. 2013;37(5):868-876.

  El-Maouche D, Arlt W, Merke DP. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet. 2017 Nov 11;390(10108):2194-2210.

  El-Sherbiny M. Disorders of sexual differentiation: II. Diagnosis and treatment. Arab J Urol. 2013 Mar;11(1):27-32.

  Ercan O, Kutlug S, Uysal O, Alikasifoglu M, Inceoglu D. Gender Identity and Gender Role in DSD Patients Raised as Females: A Preliminary Outcome Study. Front Endocrinol (Lausanne). 2013;4:86.

  Escobar-Morreale HF. Polycystic ovary syndrome: definition, aetiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2018 May;14(5):270-284.

  European Commission. Endocrine disruptors https://commission.europa.eu/strategy-and-policy/policies/endocrine-disruptors_en (letöltés: 2022.10.14).

  Faber KA, Hughes Jr. CL. The effect of neonatal exposure to diethylstilbestrol, genistein, and zearalenone on pituitary responsiveness and sexually dimorphic nucleus volume in the castrated adult rat. Biol. Reprod. 1991;45, 649-653.

  Faienza MF & Cavallo L. 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 3 Deficiency: Diagnosis, Phenotypic Variability and Molecular Findings. Steroids – Basic Science, 2012. Prof. Hassan Abduljabbar (Ed.), ISBN: 978-953-307-866-3, InTech, Available from: http://www.intechopen.com/books/steroids-basicscience/17-hydroxysteroid-dehydrogenase-type-3-deficiency-diagnosis-phenotypic-variability-and-molecularfin (letöltés: 2021.11.24).

  Falus A, László V, Tóth S, Oberfrank F, Pap E, Szalai Cs (eds.). Genetika és genomika. Typotex Kiadó. 2014.

  Fausto-Sterling A. Sex/Gender. Biology in a Social World. Routledge. 2012.

  Fausto-Sterling A. Sexing the body: gender politics and the construction of sexuality. New York: Basic Books. 2000.

  Fausto-Sterling. The five sexes: Why male and female are not enough. The Sciences. 1993 (March/April); 40:20-25.

  Fausto-Sterling A. The five sexes, revisited: The varieties of sex will test medical values and social norms. The Sciences. 2000 (July/August); 40:18-23.

  Fennell MJ, Scanes CG. Effects of androgen (testosterone, 5 alpha-dihydrotestosterone, 19-nortestosterone) administration on growth in turkeys. Poult Sci. 1992 Mar;71(3):539-47.

  Ferenczi A, Garami M, Kiss E, et al. Screening for mutations of 21-hydroxylase gene in Hungarian patients with congenital adre¬nal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 2369-2372.

  Ferguson-Smith AM. Klinefelter Syndrome. Encyclopedia of Genetics. 2001, Pages 1065-1066

  Fisher AD, Ristori J, Morelli G, Maggi M.The molecular mechanisms of sexual orientation and gender identity. Mol Cell Endocrinol. 2018 May 15;467:3-13.

  Flück CE, Güran T. Ambiguous Genitalia in the Newborn. [Updated 2023 Nov 13]. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000.Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279168/ (letöltés: 2023.12.18).

  Folsom LJ, Fuqua JS. Reproductive Issues in Women with Turner Syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015 Dec;44(4):723-37.

  Fraietta R, Zylberstejn DS, Esteves SC. Hypogonadotropic hypogonadism revisited. Clinics (Sao Paulo). 2013;68 Suppl 1(Suppl 1):81-8.

  Fratianni CM, Imperato-McGinley J. The syndrome of 5α-reductase deficiency. The Endocrinologist. 1994;4(4):302-314.

  Frisén L, Nordenström A, Falhammar H, Filipsson H, Holmdahl G, Janson PO, et al. Gender role behavior, sexuality, and psychosocial adaptation in women with congenital adrenal hyperplasia due to CYP21A2 deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3432-9.

  Fryer SL, Kwon H, Eliez S, Reiss AL Corpus callosum and posterior fossa development in monozygotic females: a morphometric MRI study of Turner syndrome. Dev. Med. Child Neurol. 2003; 45:320-324.

  Gaetano Ph. David Reimer and John Money Gender Reassignment Controversy: The John/Joan Case. Embryo Project Encyclopedia (2017-11-15). ISSN: 1940-5030 http://embryo.asu.edu/handle/10776/13009 (letöltés: 2021.07.18).

  Galani A, Kitsiou-Tzeli S, Sofokleous C, Kanavakis E, Kalpini-Mavrou A. Androgen insensitivity syndrome: clinical features and molecular defects. Hormones (Athens). 2008 Jul-Sep;7(3):217-229.

  Ganie Y, Aldous C, Balakrishna Y, Wiersma R. The Spectrum of Ovotesticular disorders of sex development in South Africa: a single-centre experience. Horm Res Paediatr. 2017;87:307-314.

  García-Acero M, Moreno O, Suárez F, Rojas A. Disorders of Sexual Development: Current Status and Progress in the Diagnostic Approach. Curr Urol. 2020 Jan;13(4):169-178.

  Garcia-Falgueras A, Swaab DF. Sexual hormones and the brain: an essential alliance for sexual identity and sexual orientation. Endocr Dev. 2010;17:22-35.

  Gastaud F, Bouvattier C, Duranteau L, Brauner R, Thibaud E, Kutten F, Bougnères P. Impaired sexual and reproductive outcomes in women with classical forms of congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr;92(4):1391-6.

  Geissler WM, Davis DL, Wu L, Bradshaw KD, Patel S, Mendonca BB, Elliston KO, Wilson JD, Russell DW, Andersson S. Male pseudohermaphroditism caused by mutations of testicular 17b-hydroxysteroid dehydrogenase 3. Nat Genet. 1994; 7:34-39.

  Geisthövel F, Rabe T. The ESHRE/ASRM consensus on polycystic ovary syndrome (PCOS) – an extended critical analysis. Reprod. Biomed. Online. Elsevier; 2007;14:522-35.

  Genetics Home Reference: 21-hydroxylase deficiency. Published: January 21, 2020 https://ghr.nlm.nih.gov/condition/21-hydroxylase-deficiency (letöltés: 2021.06.18).

  Ghabrial F, Girgis SM. Reorientation of sex: report of two cases. Int J Fertil. 1962;7:249-258 (idézi Reilly & Woodhouse, 1989).

  Giedd JN, Clasen LS, Wallace GL, Lenroot RK, Lerch JP, Wells EM, Blumenthal JD, Nelson JE, Tossell JW, Stayer C et al. XXY (Klinefelter syndrome): a pediatric quantitative brain magnetic resonance imaging case-control study. Pediatrics. 2007; 119:e232-e240.

  Gomes NL, Chetty T, Jorgensen A, Mitchell R. Disorders of Sex Development – Novel Regulators, Impacts on Fertility, and Options for Fertility Preservation. Int. J. Mol. Sci. 2020;21:2282.

  Gondim R, Teles F, Barroso U Jr. Sexual orientation of 46, XX patients with congenital adrenal hyperplasia: a descriptive review. J Pediatr Urol. 2018 Dec;14(6):486-493.

  Good CD, Lawrence K, Thomas NS, Price CJ, Ashburner J, Friston KJ, Frackowiak RS, Oreland L, Skuse DH. Dosage-sensitive X-linked locus influences the development of amygdala and orbitofrontal cortex, and fear recognition in humans. Brain. 2003 Nov;126(Pt 11):2431-46.

  Gooren L, Cohen-Kettenis PT. Development of male gender identity/role and a sexual orientation towards women in a 46,XY subject with an incomplete form of the androgen insensitivity syndrome. Arch Sex Behav. 1991; 20:459-470.

  Gooren L. The biology of human psychosexual differentiation. Horm. Behav.2006;50:589-601.

  Gooren LJ, Byne W. Sexual Orientation in Men and Women In Pfaff DW (ed.), Joëls M (ed.) Hormones, Brain and Behavior, 3rd Edition Vol. 4: Clinically Important Effects on Brain and Behavior. Academic Press (Elsevier), London, UK, 2016, pp. 151-168.

  Gooren LJ, Byne W. Sexual Orientation in Men and Women. In Hormones, Brain and Behavior, 2017. Elsevier Inc. pp.151-168.

  Gooren LJ. The Endocrinology of Sexual Behavior and Gender Identity In Jameson JL (ed.) and De Grott LJ (ed.). Endocrinology – E-Book: Adult and Pediatric. 6th ed. Saunders Elsevier, 2010. Philadelphia. Vol.2, Ch. 124, pp. 2274-2287.

  Gottlieb B, Pinsky L, Beitel LK, Trifiro M. Androgen insensitivity. Am J Med Genet. 1999 Dec 29;89(4):210-217.

  Gottlieb B, Trifiro MA. Androgen Insensitivity Syndrome. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. 1999 Mar 24 [updated 2017 May 11].

  Goy RW, Bercovitch FB, McBrair MC. Behavioral masculinization is independent of genital masculinization in prenatally androgenized female rhesus macaques. Horm Behav. 1988;22:552-571.

  Goy RW, Deputte BL. The effects of diethylstilbestrol (DES) before birth on the development of masculine behavior in juvenile female rhesus monkeys. Hormones and Behavior. 1996; 30: 379-386 (idézi Hines, 2004).

  Griffin JE, McPhaul MJ, Russell DW, Wilson JD. The androgen resistance syndromes: steroid 5-alpha-reductase 2 deficiency, testicular feminization, and related disorders. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8th edition. New York, NY, USA: McGraw-Hill; 2001. pp: 4117. (idézi: Maleki et al., 2013).

  Griffiths DA. Shifting syndromes: Sex chromosome variations and intersex classifications. Soc Stud Sci. 2018 Feb;48(1):125-148.

  Grumbach MM. A window of opportunity: the diagnosis of gonadotropin deficiency in the male infant. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3122-7.

  Gulía C, Baldassarra S, Zangari A, Briganti V, Gigli S, Gaffi M, Signore F, Vallone C, Nucciotti R, Costantini FM, Pizzuti A, Bernardo S, Porrello A, Piergentili R. Androgen insensitivity syndrome. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018 Jun;22(12):3873-3887.

  Gupta DK, Shilpa S, Amini AC, Gupta M, Aggarwal G, Deepika G, Jamlesh K. Congenital adrenal hyperplasia: long-term evaluation of feminizing genitoplasty and psychosocial aspects. Pediatr. Surg. Int. 2006;22:905e909.

  Gurvich C, Hoy K, Thomas N, Kulkarni J. Sex Differences and the Influence of Sex Hormones on Cognition through Adulthood and the Aging Process. Brain Sci. 2018;8(9):163.

  Hamerton JL, Canning N, Ray M, Smith S. A cytogenetic survey of 14,069 newborn infants. I. Incidence of chromosome abnormalities. Clin Genet. 1975 Oct;8(4):223-243.

  Hampson E, Rovet JF, Altmann D. Spatial reasoning in children with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Developmental Neuropsychology. 1998;14:299-320.

  Han TS, Walker BR, Arlt W, Ross RJ. Treatment and health outcomes in adults with congenital adrenal hyperplasia. Nat Rev Endocrinol. 2014 Feb;10(2):115-24.

  Hatipoğlu N, Kurtoğlu S. Micropenis: etiology, diagnosis and treatment approaches. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2013;5(4):217-23.

  Heather NL, Seneviratne SN, Webster D, Derraik JG, Jefferies C, Carll J, Jiang Y, Cutfield WS, Hofman PL. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in New Zealand, 1994-2013. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):1002-1008.

  Heinonen OP. Diethylstilbestrol in pregnancy: Frequency of exposure and usage patterns. Cancer (Philadelphia). 1973; 31: 573-577 (idézi: Hines, 2004).

  Helleday J, Edman G, Ritzén EM, Siwers B. Personality characteristics and platelet MAO activity in women with congenital adrenal hyperplasia (CAH). Psychoneuroendocrinology.1993;18(5-6):343-54.

  Hendren WH. The genetic male with absent penis and urethrorectal communication. Experience with 5 patients: J Urol 1997;157:1469-74.

  Henig RM. How science is helping us understand gender.  National Geographic, January 2017.

  Herdt GH, Davidson J. The Sambia „Turnim-Man”: Sociocultural and clinical aspects of gender formation in male pseudohermaphrodites with 5-alpha-reductase deficiency in Papua New Guinea. Archives of Sexual Behavior. 1988; 17, 33-56 (idézi Hines, 2004: 90).

  Herting MM, Sowell ER. Puberty and structural brain development in humans. Front Neuroendocrinol. 2016;44:122-137.

  Hines M, Ahmed SF, Hughes I A. Psychological development in androgen insensitivity syndrome. Poster presented at the 26th annual meeting of the International Academy of Sex Research, Paris, France. 2000 (idézi: Cohen-Kettenis & Pfäfflin, 2003:44-45).

  Hines M, Ahmed SF, Hughes IA. Psychological outcomes and gender-related development in complete androgen insensitivity syndrome. Arch Sex Behav. 2003 Apr;32(2):93-101.

  Hines M, Alsum P, Roy M, Gorski RA, Goy RW. Estrogenic contributions to sexual differentiation in the female guinea pig: Influences of diethylstilbestrol and tamoxifen on neural, behavioral and ovarian development. Hormones and Behavior. 1987; 21: 402-417 (idézi Hines, 2004).

  Hines M, Brook C, Conway GS. Androgen and psychosexual development: core gender identity, sexual orientation and recalled childhood gender role behavior in women and men with congenital adrenal hyperplasia (CAH) J Sex Res. 2004;41:75-81.

  Hines M, Fane BA, Pasterski VL, Mathews GA, Conway GS, Brook C. Spatial abilities following prenatal androgen abnormality: Targeting and mental rotations performance in individuals with congenital adrenal hyperplasia. Psychoneuroendocrinology. 2003;28:1010-1026.

  Hines M, Golombok S, Rust J, Johnston KJ, Golding J; Avon Longitudinal Study of Parents and Children Study Team. Testosterone during pregnancy and gender role behavior of preschool children: a longitudinal, population study. Child Dev. 2002;73(6):1678-1687.

  Hines M, Kaufman FR.. Androgen and the development of human sex-typical behavior: Rough-and-tumble play and sex of preferred playmates in children with congenital adrenal hyperplasia (CAH). Child Development. 1995;65:1042-1053 (idézi Hines, 2004).

  Hines M, Pasterski V, Spencer D, Neufeld S, Patalay P, Hindmarsh PC, Hughes IA, Acerini CL. Prenatal androgen exposure alters girls’ responses to information indicating gender-appropriate behaviour. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2016 Feb 19;371(1688):20150125.

  Hines M. Brain gender. New York: Oxford University Press; 2004.

  Hines M. Goy RW. Estrogens before birth and development of sex-related reproductive traits in the female guinea pig. Hormones and Behavior. 1985; 19: 331-347 (idézi Hines, 2004).

  Hines M. Human gender development. Neurosci Biobehav Rev. 2020 Nov;118:89-96.

  Hines M. Prenatal testosterone and gender-related behaviour. Eur J Endocrinol. 2006;155:S115-21.

  Hines M. Sex steroids and human behavior: prenatal androgen exposure and sex-typical play behavior in children. Ann NY Acad Sci 2003;1007:272-282.

  Hines M. Sex-related variation in human behavior and the brain. Trends Cogn Sci. 2010  October; 14(10): 448-456.

  Hiort O, Marshall L, Birnbaum W, Wünsch L, Holterhus PM, Döhnert U, Werner R. Pubertal Development in 17Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 3 Deficiency. Horm Res Paediatr. 2017;87(5):354-358.

  Hiort O, Reinecke S, Thyen U, Jürgensen M, Holterhus PM, Schön D, Richter-Appelt H. Puberty in disorders of somatosexual differentiation. J Pediatr Endocrinol Metab 2003, 16: 297-306.

  Hiort O. Clinical and molecular aspects of androgen insensitivity. Endocr Dev. 2013;24:33-40.

  Hochberg Z, Chayen R, Reiss N, et al. Clinical, biochemical, and genetic findings in a large pedigree of male and female patients with 5α-reductase 2 deficiency. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1996;81(8):2821-2827.

  Hoenig J. The origins of gender identity. In: Steiner WB, ed. Gender Dysphoria: Development, Research, Management. New York, NY: Plenum Press; 1985: 11-32 (idézi Reilly & Woodhouse, 1989).

  Hofmann J, Watzlawik M, Richter-Appelt H. Comparing Women and Men’s Experiences with Kallmann Syndrome. Open Journal of Medical Psychology, 2014, 3, 1-17.

  Hong D, Scaletta Kent J, Kesler S. Cognitive profile of Turner syndrome. Dev Disabil Res Rev. 2009;15(4):270-8.

  Hooper HT, Figueiredo BC, Pavan-Senn CC, De Lacerda L, Sandrini R, Mengarelli JK, Japp K, Karaviti LP. Concordance of phenotypic expression and gender identity in a large kindred with a mutation in the androgen receptor. Clin Genet. 2004 Mar;65(3):183-90.

  Houk CP, Lee PA. Update on disorders of sex development. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012; 19:28-32;

  Howard S. Levin HS. Ch. 9. Non-neoplastic Diseases of the Testis In Zhou M, Magi-Galluzzi C (eds.). Genitourinary Pathology. Churchill Livingstone. 2007. pp: 477-533.

  Hrabovszky Z, Hutson JM. Androgen imprinting of the brain in animal models and humans with intersex disorders: review and recommendations. J. Urol. 2002; 168 (5): 2142-2148.

  Hughes IA, Davies JD, Bunch TI, Pasterski V, Mastroyannopoulou K, MacDougall J. Androgen insensitivity syndrome. Lancet. 2012 Oct 20;380(9851):1419-28.

  Hughes IA, Deeb A. Androgen resistance. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006; 20: 577-98.

  Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA; LWPES Consensus Group; ESPE Consensus Group. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child. 2006;91(7):554-563.

  Hughes IA, Nihoul-Fékété C, Thomas B, Cohen-Kettenis PT. Consequences of the ESPE/LWPES guidelines for diagnosis and treatment of disorders of sex development. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007 Sep;21(3):351-65.

  Hughes IA, Williams DM, Batch JA, Patterson MN. Male pseudohermaphroditism: clinical management, diagnosis and treatment. Horm Res. 1992;38 Suppl 2:77-81.

  Hughes IA. Disorders of sex development: a new definition and classification. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008, 22: 119-34.

  Hughes IA. Intersex. BJU Int. 2002 Nov;90(8):769-76.

  Hull EM, Dominguez JM. Chapter 12 Sex Behavior in Handbook of Psychology. Volume 3 Biological Psychology, Gallagher M and Nelson RJ Volume Editors, Weiner IB Editor-in-Chief. John Wiley & Sons Inc, 2003, 323.

  Hull EM, Dominguez JM. Volume 3. Biological Psychology. Chapter 12 Sex Behavior, 321- 354, in Gallagher M and Nelson RJ (volume editors), Weiner IB (editor-in-chief). Handbook of Psychology. Wiley. 2003.

  Husmann DA. The androgen insensitive micropenis: long-term follow-up into adulthood. J Pediatr Endocrinol Metab. 2004;17(8):1037-1041.

  Hutson JM, Grover SR, O’Connell M, Hanna C, Bouty A. Disorders/Differences of Sex Development: An Integrated Approach to Management. Springer. 2020.

  ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics (Version: 05/2021) https://icd.who.int/browse11/l-m/en#/http%3a%2f%2fid.who.int%2ficd%2fentity%2f411470068 (letöltés: 2021.11.04).

  Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T, Peterson RE. Steroid 5a-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism. Science 1974; 186:1213-1215.

  Imperato-McGinley J, Miller M, Wilson JD, Peterson RE, Shackleton C, Gajdusek DC. A cluster of male pseudohermaphrodites with 5alpha-reductase deficiency in Papua New Guinea. Clinical Endocrinology. 1991;34: 293-298.

  Imperato-McGinley J, Peterson RE, Gautier T, Sturla E. Androgens and the evolution of male-gender identity among male pseudohermaphrodites with 5α-reductase deficiency. The New England Journal of Medicine. 1979;300(22):1233-1237.

  Imperato-McGinley J, Peterson RE, Leshin M, Cooper G, Draghi S, Berenyi M, Wilson JD. Steroid 5α-reductase deficiency in a 65-year old male pseudohermaphrodite: The natural history, ultrastructure of the testes and evidence for inherited enzyme heterogeneity. J Clin Endocrinol Metab. 1980;50(1):15-22.

  Imperato-McGinley J, Peterson RE, Leshin M. Steroid 5a-reductase deficiency in a 65-year-old male pseudohermaphrodite: the natural history, ultrastructure of the testes, and evidence for inherited enzyme heterogeneity. J Clin Endocrinol Metab. 1980; 50:15-22.

  Imperato-McGinley J, Peterson RE, Stoller R, Goodwin WE. Male pseudohermaphroditism secondary to 17β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: gender role change with puberty. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1979;49(3):391-395.

  Imperato-McGinley J, Zhu YS. Androgens and male physiology the syndrome of 5α-reductase-2 deficiency. Mol Cell Endocrinol. 2002; 198:51-59.

  Jha S, Turcu AF. Nonclassic Congenital Adrenal Hyperplasia: What Do Endocrinologists Need to Know? Endocrinol Metab Clin North Am. 2021 Mar;50(1):151-165.

  Jürgensen M, Kleinemeier E, Lux A, Steensma TD, CohenKettenis PT, Hiort O, Thyen U, Köhler B, DSD network working group. Psychosexual development in adolescents and adults with disorders of sex development: results from the German clinical evaluation study. J. Sex. Med. 2012;10, 2703e2714.

  Kaefer M, Diamond D, Hendren WH, Vemulapalli S, Bauer SB, Peters CA, Atala A, Retik AB. The incidence of intersexuality in children with cryptorchidism and hypospadias: stratification based on gonadal palpability and meatal position. J Urol. 1999 Sep;162(3 Pt 2):1003-6; discussion 1006-7.

  Kallmann syndrome. GARD. Genetic and Rare Diseases Information Center. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10771/kallmann-syndrome (letöltés: 2022.11.08)

  Kanakis GA, Nieschlag E. Klinefelter syndrome: more than hypogonadism. Metabolism. 2018;86:135‐144.

  Kang HJ, Imperato-McGinley J, Zhu YS, Rosenwaks Z. The effect of 5α-reductase-2 deficiency on human fertility. Fertil Steril. 2014;101(2):310-316.

  Katz MD, Cai L-Q, Zhu Y-S, et al. The biochemical and phenotypic characterization of females homozygous for 5α-reductase-2 deficiency. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1995;80(11):3160-3167.

  Katz MD, Kligman I, Cai L-Q, et al. Paternity by intrauterine insemination with sperm from a man with 5α-reductase-2 deficiency. The New England Journal of Medicine. 1997;336(14):994-997.

  Kaufman DM, Milstein MJ (ed.) Clinical Neurology for Psychiatrists (7th Edition), Chapter 13 – Congenital Cerebral Impairments, pp: 295-316.

  Kaur G, Thakur K, Kataria S, Singh TR, Chavan BS, Kaur G, Atwal R. Current and future perspective of newborn screening: an Indian scenario. J Pediatr Endocrinol Metab. 2016;29(1):5-13.

  Kesler SR, Blasey CM, Brown WE, Yankowitz J, Zeng SM, Bender BG, Reiss AL. Effects of X-monosomy and X-linked imprinting on superior temporal gyrus morphology in Turner syndrome. Biol Psychiatry. 2003 Sep 15;54(6):636-646.

  Kesler SR, Garrett A, Bender B, Yankowitz J, Zeng SM, Reiss AL. Amygdala and hippocampal volumes in Turner syndrome: a high-resolution MRI study of X-monosomy. Neuropsychologia. 2004;42(14):1971-1978.

  Kessler WO, McLaughlin AP 3rd. Agenesis of penis. Embryology and management. Urology 1973;1:226-229. 

  Kester P, Green R, Finch SJ, Williams K. Prenatal ‘female hormone’ administration and psychosexual development in human males. Psychoneuroendocrinology.1980;5:269-285 (idézi: Hines, 2004).

  Khalifa MM, Struthers JL. Klinefelter syndrome is a common cause for mental retardation of unknown etiology among prepubertal males. Clin Genet. 2002 Jan;61(1):49-53.

  Kim SH. Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann Syndrome: Past, Present, and Future. Endocrinol Metab (Seoul). 2015 Dec;30(4):456-66.

  Kim YM, Oh A, Kim KS, Yoo HW, Choi JH. Pubertal outcomes and sex of rearing of patients with ovotesticular disorder of sex development and mixed gonadal dysgenesis. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2019 Dec;24(4):231-236.

  King BM. Average-Size Erect Penis: Fiction, Fact, and the Need for Counseling. J Sex Marital Ther. 2021;47(1):80-89.

  Klinefelter syndrome. Rare Disease Database https://rarediseases.org/rare-diseases/47-xxy-klinefelter-syndrome/ Last updated: July 24, 2020 (letöltés: 2023.11.28).

  Klink D, Den Heijer M. Chapter 2. Genetic Aspects of Gender Identity Development and Gender Dysphoria, 25-51 In Kreukels BPC, Steensma TD, de Vries ALC (Editors), McGuire JK (Associate Editor). Gender Dysphoria and Disorders of Sex Development. Progress in Care and Knowledge. Springer. New York 2014.

  Knickmeyer R, Baron-Cohen S, Fane B, Wheelwright S, Mathews GA, Conway GS, Brook CGD, Hines M. Androgens and autistic traits: a study of individuals with congenital adrenal hyperplasia. Horm. Behav. 2006;50, 148-153.

  Knickmeyer RC, Davenport M. Turner syndrome and sexual differentiation of the brain: implications for understanding male-biased neurodevelopmental disorders. J Neurodev Disord. 2011 Dec;3(4):293-306.

  Kosti K, Athanasiadis L, Goulis DG. Long-term consequences of androgen insensitivity syndrome. Maturitas. 2019 Sep;127:51-54.

  Kremen J, Chan YM, Swartz JM. Recent findings on the genetics of disorders of sex development. Curr Opin Urol. 2017 Jan;27(1):1-6.

  Krob G, Braun A, Kunhle U. True hermaphroditism: geographical distribution clinical findings, chromosomes and gonadal histology. Eur J Pediatr. 1994;153:2-7.

  Krstić ZD, Smoljanić Z, Vukanić D, Varinac D, Janjić G. True hermaphroditism: 10 years’ experience. Pediatr Surg Int. 2000;16:580-583.

  Kudela G, Gawlik A, Koszutski T. Early Feminizing Genitoplasty in Girls with Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH)-Analysis of Unified Surgical Management. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(11):3852.

  Kuhnle U, Bullinger M. Outcome of congenital adrenal hyperplasia. Pediatr. Surg. Int. 1997;12í.511e515.

  Kulshreshtha B, Philibert P, Eunice M, Khandelwal SK, Mehta M, Audran F, Paris F, Sultan C, Ammini AC. Apparent male gender identity in a patient with complete androgen insensitivity syndrome. Arch Sex Behav. 2009 Dec;38(6):873-5.

  Kun IZ, Kun I, Kolcsár M. A polycystás ovarium szindróma aktuális kérdései I.: definíció, etiopatogenézis, klinikai kép, kórisme és szövődmények. Orvostudományi Értesítő. 2018, 91(1):5-18.

  Kuzawa CW, McDade TW, Adair LS, Lee N. Rapid weight gain after birth predicts life history and reproductive strategy in Filipino males. Proc. Natl. Acad. Sci. 2010;107, 16800-16805.

  Laitinen EM, Vaaralahti K, Tommiska J, Eklund E, Tervaniemi M, Valanne L, et al. Incidence, phenotypic features and molecular genetics of Kallmann syndrome in Finland. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:41.

  Lamminmäki A, Hines M, Kuiri-Hänninen T, Kilpeläinen L, Dunkel L, Sankilampi U. Testosterone measured in infancy predicts subsequent sex-typed behavior in boys and in girls. Horm. Behav. 2012; 61, 611-616.

  Lanciotti L, Cofini M, Leonardi A, Bertozzi M, Penta L, Esposito S. Different Clinical Presentations and Management in Complete Androgen Insensitivity Syndrome (CAIS). Int J Environ Res Public Health. 2019;16(7):1268.

  Lanciotti L, Cofini M, Leonardi A, Penta L, Esposito S. Up-To-Date Review About Minipuberty and Overview on Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis Activation in Fetal and Neonatal Life. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Jul 23;9:410.

  Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. International Consensus Conference on Intersex organized by the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex. Pediatrics. 2006;118:e488-500.

  Lee PA, Houk CP. Outcome studies among men with micropenis. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2004;17(8):1043-1053.

  Lee PA, Houk CP. Review of Outcome Information in 46,XX Patients with Congenital Adrenal Hyperplasia Assigned/Reared Male: What Does It Say about Gender Assignment? Int J Pediatr Endocrinol. 2010;2010:982025.

  Lee PA, Nordenström A, Houk CK, Ahmed SF, Auchus R, Baratz A, et al. Global disorders of sex development update since 2006: perceptions, approach and care. Horm Res Paediatr 2016;85:158-80.

  Lee YS, Kirk JM, Stanhope RG et al. Phenotypic variability in 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency anddiagnostic pitfalls. Clinical Endocrinology. 2007;67:20-28.

  Lenroot RK, Lee NR, Giedd JN. Effects of sex chromosome aneuploidies on brain development: evidence from neuroimaging studies. Dev Disabil Res Rev. 2009;15:318-327.

  León NY, Reyes AP, Harley VR. A clinical algorithm to diagnose differences of sex development. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jul;7(7):560-574.

  Leslie SW, Sajjad H, Villanueva CA. Cryptorchidism. 2023 Jun 5. In: StatPearls (letöltés: 2023.11.21)

  Leveroni CL, Berenbaum SA. Early androgen effects on interest in infants: Evidence from children with congenital adrenal hyperplasia. Developmental Neuropsychology. 1998;14:321-340.

  Liang B, Cheung AS, Nolan BJ. Clinical features and prevalence of Klinefelter syndrome in transgender individuals: A systematic review. Clin Endocrinol (Oxf). 2022 Jul;97(1):3-12.

  Liang H-Y, Chang H-L, Chen C-Y, Chang P-Y, Lo F-S, Lee L-W. Psychiatric manifestations in young females with congenital adrenal hyperplasia in Taiwan. Chang Gung Med J 2008;31:66e73.

  Liposits Zs. Szteroid hormonhatások a központi idegrendszerben: az új, béta típusú ösztrogén receptor szerepe élettani és kóros folyamatok szabályozásában. MTA. A Kémiai Tudományok Osztályának a 2002. májusi közgyűléshez kapcsolodó tudományos ülései https://www.kfki.hu/~cheminfo/osztaly/eloadas/liposits2.html (letöltés: 2021.04.16).

  Long DN, Wisniewski AB, Migeon CJ. Gender role across development in adult women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab. 2004; 17(10):1367-73.

  Los E, Leslie SW, Ford GA. Klinefelter Syndrome. [Updated 2023 Nov 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482314/ (letöltés: 2023.11.28).

  Lummaa V, Pettay JE, Russell AF. Male twins reduce fitness of female co-twins in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(26):10915-10920.

  Luoto S, Rantala MJ. On estrogenic masculinization of the human brain and behavior. Horm. Behav. 2018; 97:1-2

  Lutchmaya S, Baron-Cohen S, Raggatt P, Knickmeyer R, Manning JT. 2nd to 4th digit ratios, fetal testosterone and estradiol. Early Hum Dev. 2004 Apr;77(1-2):23-8.

  MacLusky NJ, Naftolin F. Sexual differentiation of the central nervous system. Science. 1981; 211 (4488), 1294-1302.

  Mah LW, Chan YY, Yang JH. Ch. 3. Gender Identity in Disorders of Sex Development In Legato MJ (ed.). Principles of Gender-Specific Medicine. Gender in the Genomic Era. Third Edition. Elsevier Inc. 2017, pp: 27-43.

  Maimoun L, Philibert P, Cammas B, Audran F, Bouchard P, Fenichel P, Cartigny M, Pienkowski C, Polak M, Skordis N, Mazen I, Ocal G, Berberoglu M, Reynaud R, Baumann C, Cabrol S, Simon D, Kayemba-Kay’s K, De Kerdanet M, Kurtz F, Leheup B, Heinrichs C, Tenoutasse S, Van Vliet G, Grüters A, Eunice M, Ammini AC, Hafez M, Hochberg Z, Einaudi S, Al Mawlawi H, Nuñez CJ, Servant N, Lumbroso S, Paris F, Sultan C. Phenotypical, biological, and molecular heterogeneity of 5α-reductase deficiency: an extensive international experience of 55 patients. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2011;96(2):296-307.

  Makiyan Z. Studies of gonadal sex differentiation. Organogenesis. 2016;12(1):42-51.

  Maleki N, Kalantar Hormozi M, Iranparvar Alamdari M, Tavosi Z. 5-alpha-reductase 2 deficiency in a woman with primary amenorrhea. Case Rep Endocrinol. 2013;2013:631060.

  Mao Y, Chen S, Wang R, Wang X, Qin D, Tang Y. Evaluation and treatment for ovotesticular disorder of sex development (OT-DSD) – experience based on a Chinese series. BMC Urol. 2017;17:21.

  Marinov, G.K. In Humans, Sex is Binary and Immutable. Acad. Quest. 2020; 33: 279-288.

  Mathews GA, Fane BA, Conway GS, Brook CG, Hines M. Personality and congenital adrenal hyperplasia: possible effects of prenatal androgen exposure. Horm Behav. 2009;55(2):285-291

  Matsumoto AM, Bremner WJ. Section V. Reproduction. Ch. 19. Testicular Disorders In Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM (eds.). Williams Textbook of Endocrinology, 13th edition. 2016. Elsevier. Philadelphia. PA, pp: 694-784.

  Mazur T. Gender dysphoria and gender change in androgen insensitivity or micropenis. Arch Sex Behav. 2005 Aug;34(4):411-21.

  McCartney CR, Blank SK, Prendergast KA, Chhabra S, Eagleson CA, Helm KD, et al. Obesity and sex steroid changes across puberty: Evidence for marked hyperandrogenemia in pre- and early pubertal obese girls. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007;92:430-6.

   McCarthy MM, Pickett LA, VanRyzin JW, Kight KE. Surprising Origins of Sex Differences in the Brain. Hormones and behavior. 2015;76:3-10.

  McElreavey K, Sinclair A. Genetics of Differences of Sex Development. Sex Dev. 2022;16(2-3):77-79.

  McNamara ER, Swartz JM, Diamond DA. Initial Management of Disorders of Sex Development in Newborns. Urology. 2017 Mar;101:1-8.

  Meczekalski B, Podfigurna-Stopa A, Smolarczyk R, Katulski K, Genazzani AR. Kallmann syndrome in women: from genes to diagnosis and treatment. Gynecol Endocrinol. 2013;29:296-300.

  Melo KF, Mendonca BB, Billerbeck AE, Costa EM, Inácio M, Silva FA, Leal AM, Latronico AC, Arnhold IJ. Clinical, hormonal, behavioral, and genetic characteristics of androgen insensitivity syndrome in a Brazilian cohort: five novel mutations in the androgen receptor gene. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jul;88(7):3241-50.

  Méndez JP, Ulloa-Aguirre A, Imperato-McGinley J, Brugmann A, Delfin M, Chávez B, Shackleton C, Kofman-Alfaro S, Pérez-Palacios G. Male pseudohermaphroditism due to primary 5 alpha-reductase deficiency: variation in gender identity reversal in seven Mexican patients from five different pedigrees. J Endocrinol Invest. 1995 Mar;18(3):205-13.

  Mendonca BB, Arnhold IJ, Bloise W, Andersson S, Russell DW, Wilson JD.17-Beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency in women. 1999;84:802-804. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Feb;84(2):802-4.

  Mendonca BB, Costa EMF, Belgorosky A, Rivarola MA, Domenice S.  46,XY DSD due to impaired androgen production. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 24.2010;243-262.

  Mendonca BB, Domenice S, Arnhold IJ, Costa EM. 46,XY disorders of sex development (DSD). Clin Endocrinol (Oxf). 2009 Feb;70(2):173-87.

  Mendonca BB, Inácio M, Arnhold IJ, Costa EM, Bloise W, Martin RM, Denes FT, Silva FA, Andersson S, Lindqvist A, Wilson JD. Male pseudohermaphroditism due to 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency: diagnosis, psychological evaluation and management. Medicine (Baltimore). 2000 Sep;79(5):299-309.

  Mendonca BB, Inacio M, Costa EMF, et al. Male pseudohermaphroditism due to steroid 5α-reductase 2 deficiency: diagnosis, psychological evaluation, and management. Medicine. 1996;75(2):64-76. 

  Mendonca BB, Inacio M, Costa EMF et al. Male pseudohermaphroditism due to 5 alfa reductase 2 deficiency: outcome ofa Brazilian cohort. The Endocrinologist 2003;13:201-204.

  Meyer-Bahlburg HFL, Hembree W. Gender Identity Variants In Pfaff DW (ed.), Joëls M (ed.) Hormones, Brain and Behavior, 3rd Edition Vol. 4: Clinically Important Effects on Brain and Behavior. Academic Press (Elsevier), London, UK, 2016, pp. 169-177.

  Meyer-Bahlburg HF. Sex steroids and variants of gender identity. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2013; 42, 435e452.

  Meyer-Bahlburg HF, Dolezal C, Baker SW, Ehrhardt AA, New MI. Gender development in women with congenital adrenal hyperplasia as a function of disorder severity. Arch Sex Behav. 2006 Dec;35(6):667-84.

  Meyer-Bahlburg HF, Dolezal C, Baker SW, New MI. Sexual orientation in women with classical or non-classical congenital adrenal hyperplasia as a function of degree of prenatal androgen excess. Arch Sex Behav. 2008 Feb;37(1):85-99.

  Meyer-Bahlburg HF, Ehrhardt AA, Rosen LR, Gruen RS, Veridiano NP, Vann FH, Neuwalder HF. Prenatal estrogens and the development of homosexual orientation. Dev. Psychol. 1995;31, 12-21.

  Meyer-Bahlburg HF, Gruen RS, New MI, Bell JJ, Morishima A, Shimshi M, Bueno Y, Vargas I, Baker SW. Gender change from female to male in classical congenital adrenal hyperplasia. Horm. Behav. 1996; 30, 319e332.

  Meyer-Bahlburg HF. Gender identity outcome in female-raised 46, XY persons with penile agenesis, cloacal exstrophy of the bladder, or penile ablation. Arch Sex Behav. 2005;34:423-438.

  Meyer-Bahlburg HF. Gender and sexuality in classic congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2001;30(1):155-171viii.

  Meyer-Bahlburg HF. Gender assignment and reassignment in intersexuality: controversies, data, and guidelines for research. Adv. Exp. Med. Biol. 2002;511:199-223.

  Meyer-Bahlburg HF. Gender identity outcome in female-raised 46, XY persons with penile agenesis, cloacal exstrophy of the bladder, or penile ablation. Archives of Sexual Behavior. 2005;34:423-438.

  Meyer-Bahlburg HFL, Dollard J, Baker SW, Carlson AD, Obeid JS, New MI. Prenatal androgenization affects gender-related behavior but not gender identity in 5-12-year-old girls with congenital adrenal hyperplasia. Arch. Sexual Behav. 2004;33:97-104.

  Meyer-Bahlburg HFL, Ehrhardt AA, Rosen LR, Gruen RS, Veridiano NP, Vann FH et al. Prenatal estrogens and the development of homosexual orientation. Developmental Psychology. 1995;31:12-21.

  Meyer-Bahlburg HFL, Ehrhardt AA, Whitehead ED, Vann FH. Sexuality in males with a history of prenatal exposure to diethylstilbestrol (DES). In Psychosexual and reproductive issues affecting patients with cancer. New York: American Cancer Society. 1987 (idézi Hines, 2004).

  Meyer-Bahlburg HFL, Gruen RS, New MI, Bell JJ, Morishima A, Shimshi M, Bueno Y, Vargas I, Baker SW. Gender change from female to male in classical congenital adrenal hyperplasia. Horm Behav. 1996 Dec;30(4):319-32.

  Meyer-Bahlburg HFL. Variants of gender differentiation. In Steinhausen H-C, Verhulst FC (Eds.), Risks and outcomes in developmental psychopathology. New York: Oxford University Press. 1999. pp. 298-313.

  Meyer-Bahlung HFL, Hembree W. Gender Identity Variants.  In Pfaff DW (Ed.), Joëls M (Ed.) Hormones, Brain and Behavior, 3rd Edition Vol. 4: Clinically Important Effects on Brain and Behavior. Academic Press (Elsevier), London, UK, 2017, pp. 169-177.

  Meyer KF, Freitas Filho LG, Silva KI, Trauzcinsky PA, Reuter C, Souza MBM. The XY female and SWYER syndrome. Urol Case Rep. 2019 Jun 7;26:100939.

  Migeon CJ, Wisniewski AB, Gearhart JP, et al. Ambiguous genitalia with perineoscrotal hypospadias in 46,XY individuals: long-term medical, surgical, and psychosexual outcome. Pediatrics. 2002;110(3):e31.

  Milewich L, Mendonca BB, Arnhold I, et al. Women with steroid 5α-reductase 2 deficiency have normal concentrations of plasma 5α-dihydroprogesterone during the luteal phase. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1995;80(11):3136-3139.

  Minto CL, Liao KL, Conway GS, Creighton SM. Sexual function in women with complete androgen insensitivity syndrome. Fertil Steril. 2003 Jul;80(1):157-64.

  Mittal S, Varthakavi P, Chadha M et al. Etiology and clinical profile of children and adolescents with disorders of sex development (DSD) presenting with ambiguous external genitalia. Int J Pediatr Endocrinol. 2013 (Suppl 1): P195.

  Money J, Ehrhardt A. Man and woman: Boy and girl. Baltimore: Johns Hopkins University Press. 1972. (idézi: Hines, 2004).

  Money J, Hampson JG, Hampson JL. Imprinting and the establishment of gender role. Arch Neurol Psychiatry. 1957;77:333-336 (idézi: Bradley et al., 1998).

  Money J, Ogunro C. Behavioral sexology: Ten cases of genetic male intersexuality with impaired prenatal and pubertal androgenization. Archives of Sexual Behavior. 1974; 3: 181-205 (idézi: Cohen-Kettenis & Pfäfflin, 2003:44).

  Money J, Schwartz M, Lewis VG. Adult erotosexual status and fetal hormonal masculinization and demasculinization: 46,XX congenital virilizing adrenal hyperplasia and 46,XY androgen-insensitivity syndrome compared. Psychoneuroendocrinology. 1984;9:405-414 (idézi: Bradley et al., 1998; Hines, 2004).

  Money J, Tucker P. Sexual Signatures: On Being a Man or Woman. Boston, Mass: Little Brown & Co Inc; 1975:95-98 (idézi: Diamond & Sigmundson, 1997).

  Money J. Ablatio penis: normal male infant sex-reassigned as a girl. Arch Sex Behav. 1975;4(1):65-71.

  Money J, Dalery J. Iatrogenic homosexuality: Gender identity in seven 46, XX chromosomal females with hyperadrenocortical hermaphroditism born with a penis, three reared as boys, four reared as girls. Journal of Homosexuality. 1976; 1: 357-371.

  Money J. Sex hormones and other variables in human eroticism. 1397 p In: Young WC, ed. Sex and Internal Secretions. 3rd ed. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 1961:1383-1400 (idézi: Diamond & Sigmundson, 1997).

  Montañez A. Beyond XX and XY. Scientific American. 2017 (September); 317 (3): 50-51.

  Morris LA, Tishelman AC, Kremen J, Ross RA. Depression in Turner Syndrome: A Systematic Review. Arch Sex Behav. 2020 Feb;49(2):769-786.

  Motta-Mena NV, Puts DA. Endocrinology of human female sexuality, mating, and reproductive behavior. Horm Behav. 2017 May;91:19-35.

  Mueller A, Gooren LJ, Naton-Schötz S, Cupisti S, Beckmann, MW, Dittrich R. Prevalence of polycystic ovary syndrome and hyperandrogenemia in female-to-male transsexuals. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2008;93:1408-1411.

  Mueller SC, Temple V, Oh E, VanRyzin C, Williams A, Cornwell B, Grillon C, Pine DS, Ernst M, Merke DP. Early androgen exposure modulates spatial cognition in congenital adrenal hyperplasia (CAH). Psychoneuroendocrinology. 2008 Aug;33(7):973-80.

  National Organization for Rare Disorders (NORD). Rare Disease Database. Congenital Adrenal Hyperplasia. 2018. Available from: https://rarediseases.org/rare-diseases/congenital-adrenal-hyperplasia/ (letöltés: 2021.08.12).

  Negri-Cesi P, Poletti A, Martini L, Piva F. Ch. 4 Steroid Metabolism in the Brain: Role in Sexual Differentiation in Matsumoto A. Sexual differentiation of the brain. CRC Press. 2018. pp: 33-58.

  Nelson CP, Park JM, Wan J, Bloom DA, Dunn RL, Wei JT. The increasing incidence of congenital penile anomalies in the United States. J Urol. 2005;174:1573-1576.

  New MI. Nonclassical 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4205-14.

  Ngun TC, Ghahramani N, Sánchez FJ, Bocklandt S, Vilain E. The genetics of sex differences in brain and behavior. Front Neuroendocrinol. 2011;32(2):227-246.

  Ngun TC, Vilain E. The biological basis of human sexual orientation: is there a role for epigenetics? Adv Genet. 2014;86:167-84.

  Nijhuis-van der Sanden MWG, Eling PATM, Otten BJ. A review of neuropsychological and motor studies in Turner Syndrome. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2003;27(4):329-338.

  Nimkarn S, New MI. Prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(5):405-413.

  Noller KL, Fish CR. Diethylstilbestrol usage: Its interesting past, important present and questionable future. Medical Clinics of America. 1974;58: 793-810 (idézi: Hines, 2004).

  Nordenskjöld A, Ivarsson S-A. Molecular characterization of 5α-reductase type 2 deficiency and fertility in a Swedish family. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1998;83(9):3236-3238.

  Nordenström A, Servin A, Bohlin G, Larsson A, Wedell A. Sex-typed toy play behavior correlates with the degree of prenatal androgen exposure assessed by CYP21 genotype in girls with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Nov;87(11):5119-24.

  Nordenström A. Adult women with 21-hydroxylase deficient congenital adrenal hyperplasia, surgical and psychological aspects. Curr Opin Pediatr 2011;23:436-42.

  Nordenvall AS, Frisen L, Nordenstrom A, Lichtenstein P, Nordenskjold A. Population based nationwide study of hypospadias in Sweden, 1973 to 2009: incidence and risk factors. J Urol 2014;191:783-789.

  Not-Binary.org, 2018 https://not-binary.org/ (letöltés: 2021.11.27).

  O’Hanlan KA, Gordon JC, Sullivan MW. Biological origins of sexual orientation and gender identity: Impact on health. Gynecol Oncol. 2018 Apr;149(1):33-42.

  Okeigwe I, Kuohung W. 5-Alpha reductase deficiency: a 40-year retrospective review. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014 Dec;21(6):483-7.

  Ono M, Harley VR. Disorders of sex development: new genes, new concepts. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(2):79-91.

  Orpha.net.46,XY disorder of sex development due to 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency. Orphanet version 5.28.0 – Last updated: 2019-09-25. Available from: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=752 (letöltés: 2021.11.24).

  Orpha.net. Isolated congenital hypogonadotropic hypogonadism. Last update: March 2021. Available from: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=238666 (letöltés: 2022.10.16).

  Otter M, Schrander-Stumpel CT, Curfs LM. Triple X syndrome: a review of the literature. Eur J Hum Genet. 2010 Mar;18(3):265-71.

  Pacenza N, Pasqualini T, Gottlieb S, Knoblovits P, Costanzo PR, Stewart Usher J, Rey RA, Martínez MP, Aszpis S. Clinical Presentation of Klinefelter’s Syndrome: Differences According to Age. Int J Endocrinol. 2012;2012:324835.

  Palomba S, Marotta A, Di Cello A, Russo T, Falbo A, Orio F, Tolino A, Zullo F, Esposito R, La Sala GB Pervasive developmental disorders in children of hyperandrogenic women with polycystic ovary syndrome: a longitudinal case-control study. Clin Endocrinol (Oxf). 2012; 77 , 898-904

  Pang S, Shook MK. Current status of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Curr Opin Pediatr. 1997;9(4):419-423.

  Parisi MA, Ramsdell LA, Burns MW, et al. A Gender Assessment Team: experience with 250 patients over a period of 25 years. Genet Med 2007, 9: 348-57.

  Park W, Zwink N, Rösch WH, et al. Sexual function in adult patients with classic bladder exstrophy: a multicenter study. J Pediatr Urol. 2015;11:125.e1-6.

  Pasterski V, Acerini CL, Dunger DB, Ong KK, Hughes IA, Thankamony A, Hines M. Postnatal penile growth concurrent with mini-puberty predicts later sex-typed play behavior: Evidence for neurobehavioral effects of the postnatal androgen surge in typically developing boys. Horm Behav. 2015 Mar;69:98-105.

  Pasterski V, Prentice P, Hughes IA. Consequences of the Chicago consensus on disorders of sex development (DSD): current practices in Europe. Arch Dis Childhood 2010; 95:618-23;

  Pasterski V, Zucker KJ, Hindmarsh PC, Hughes IA, Acerini C, Spencer D, Neufeld S, Hines M. Increased Cross-Gender Identification Independent of Gender Role Behavior in Girls with Congenital Adrenal Hyperplasia: Results from a Standardized Assessment of 4- to 11-Year-Old Children. Arch Sex Behav. 2015 Jul;44(5):1363-75.

  Pasterski V. Ch. 12. Disorders of Sex Development and Atypical Sex Differentiationin in Rowland DL, Incrocci L (eds.). Handbook of Sexual and Gender Identity Disorders. John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey. 2008. pp: 354-375.

  Pasterski VL, Geffner ME, Brain C, Hindmarsh P, Brook C, Hines M. Prenatal hormones and postnatal socialization by parents as determinants of male-typical toy play in girls with congenital adrenal hyperplasia. Child Dev. 2005;76: 264-278.

  Pasterski VL, Geffner ME, Brain C, Hindmarsh PC, Brook C, Hines M. Prenatal hormones and childhood sex segregation: playmate and play style preferences in girls with congenital adrenal hyperplasia. Horm. Behav. 2011;59, 549-555.

  Pasterski VL, Hindmarsh P, Geffner M, Brook CDG, Brain C, Hines M. Increased aggression and activity level in 3- to 11-year-old girls with congenital adrenal hyperplasia. Hormones and Behavior. 2007;52:368-374.

  Patwardhan AJ, Eliez S, Bender B, Linden MG, Reiss AL. Brain morphology in Klinefelter syndrome: extra X chromosome and testosterone supplementation. Neurology. 2000;54:2218-2223.

  Peper JS, Brouwer RM, van Baal GC, Schnack HG, van Leeuwen M, Boomsma DI, Kahn RS, Hulshoff Pol HE. Does having a twin-brother make for a bigger brain? Eur J Endocrinol. 2009 May;160(5):739-46.

  Perlman SM. Cognitive abilities of children with hormone abnormalities: Screening by psychoeducational tests. Journal of Learning Disabilities. 1973;6:21-29.

  Pertusa S, Palacios A. 46 XX pure gonadal dysgenesis: An infrequent cause of primary amenorrhoea. BMJ Case Rep. 2009;2009:bcr0720080485.

  Peterson RE, Imperato McGinley J, Gautier T, Sturla E. Male pseudohermaphroditism due to steroid 5α reductase deficiency. American Journal of Medicine. 1977;62(2):170-191.

  Pilgrim C, Reisert I. Differences between male and female brains: developmental mechanism and implications. Horm. Metab. Res. 1992. Vol. 24, 353-359.

  Poeppl TB, Langguth B, Rupprecht R, Safronb A, Bzdokc D, Lairdf AR, Eickhoff SB. The neural basis of sex differences in sexual behavior: A quantitative meta-analysis. Frontiers in neuroendocrinology. 2016a;43:28-43.

  Prader A. [Genital findings in the female pseudo-hermaphroditism of the congenital adrenogenital syndrome; morphology, frequency, development and heredity of the different genital forms.]. Helv Paediatr Acta. 1954; 9:231-248.

  Praveen EP, Desai AK, Khurana ML, Philip J, Eunice M, Khadgawat R, Kulshreshtha B, Kucheria K, Gupta DK, Seith A, Ammini AC. Gender identity of children and young adults with 5alpha-reductase deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008 Feb;21(2):173-9.

  Price P, Wass JA, Griffin JE, Leshin M, Savage MO, Large DM, Bu’Lock DE, Anderson DC, Wilson JD, Besser GM. High dose androgen therapy in male pseudohermaphroditism due to 5 alpha-reductase deficiency and disorders of the androgen receptor. J Clin Invest. 1984 Oct;74(4):1496-1508.

  Prior TI, Chue PS, Tibbo P. Investigation of Turner syndrome in schizophrenia. Am. J. Med. Genet. 2000; 96: 373-378.

  Puts DA, McDaniel MA, Jordan CL, Breedlove SM. Spatial ability and prenatal androgens: meta-analyses of congenital adrenal hyperplasia and digit ratio (2D:4D) studies. Arch Sex Behav. 2008 Feb;37(1):100-11.

  Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, el-Awady MK, Wilson EM, French FS. Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives. Endocr. Rev. 1995; 16 (3): 271-321.

  Rae C, Joy P, Harasty J, Kemp A, Kuan S, Christodoulou J, Cowell CT, Coltheart M.. Enlarged temporal lobes in Turner syndrome: an X-chromosome effect? Cereb Cortex. 2004 Feb;14(2):156-64.

  Rasgon N. The relationship between polycystic ovary syndrome and antiepileptic drugs: a review of the evidence. J. Clin. Psychopharmacol. 2004;24:322-34.

  Rasquin Leon LI, Mayrin JV. Polycystic Ovarian Disease (Stein-Leventhal Syndrome) [Updated 2018 Nov 18]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459251/ (letöltés: 2021.12.20).

  Raveenthiran V. Controversies of Sex Re-assignment in Genetic Males with Congenital Inadequacy of the Penis. Indian J Pediatr. 2017 Sep;84(9):700-708.

  Razzaghy-Azar M, Karimi S, Shirazi E. Gender Identity in Patients with Congenital Adrenal Hyperplasia. International Journal of Endocrinology and Metabolism. 2017;15(3):e12537.

  Reilly JM, Woodhouse CR. Small penis and the male sexual role. J. Urol. 1989;142(2 Pt 2): 569-571 (idézi: Wiygul & Palmer, 2011).

  Reiner W, Outcomes in gender assignment: cloacal exstrophy. In: Grumbach MM, ed. Neonatal management of genital ambiguity. Symposium conducted at the meeting of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, Boston, MA, 2000.

  Reiner WG, Gearhart JP. Discordant sexual identity in some genetic males with cloacal exstrophy assigned to female sex at birth. N Engl J Med 2004;350:333-341.

  Reiner WG, Kropp BP. A 7-year experience of genetic males with severe phallic inadequacy assigned female. J Urol. 2004 Dec;172(6 Pt 1):2395-8; discussion 2398.

  Reiner WG, Reiner DT. Ch. 9. Thoughts on the Nature of Identity: How Disorders of Sex Development Inform Clinical Research about Gender Identity Disorders In Drescher J, Byne W (eds.). Treating Transgender Children and Adolescents. An Interdisciplinary Discussion. Routledge. New York, 2013. pp. 207-216.

  Reiner WG, Reiner DT. Thoughts on the nature of identity: disorders of sex development and gender identity. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2011 Oct;20(4):627-638.

  Reiner WG, Reiner DT. Thoughts on the nature of identity: how disorders of sex development inform clinical research about gender identity disorders. J Homosex. 2012;59(3):434-449.

  Reiner WG. Assignment of sex in neonates with ambiguous genitalia. Curr Opin Pediatr. 1999 Aug;11(4):363-365.

  Reiner WG. Case study: sex reassignment in a teenage girl. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1996;35:799-803.

  Reiner WG. Gender Identity and Sex-of-rearing in Children with Disorders of Sexual Differentiation. Journal of pediatric endocrinology & metabolism: JPEM. 2005;18(6):549-553.

  Reiner WG. Psychosexual development in genetic males assigned female: the cloacal exstrophy experience. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2004;13:657-74.

  Reinisch JM. Prenatal exposure to synthetic progestins increases potential for aggression in humans. Science. 1981;211:1171-1173.

  Renault CH, Aksglaede L, Wøjdemann D, Hansen AB, Jensen RB, Juul A. Minipuberty of human infancy – A window of opportunity to evaluate hypogonadism and differences of sex development? Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2020 Jun;25(2):84-91.

  Rey R, Josso N, Racine C. Sexual Differentiation. [Updated 2016 Jun 12]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al. (eds.). Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279001 (letöltés: 2021.12.20).

  Rezaie R, Daly EM, Cutter WJ, Murphy DG, Robertson DM, DeLisi LE, Mackay CE, Barrick TR, Crow TJ, Roberts N. The influence of sex chromosome aneuploidy on brain asymmetry. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2009;150B:74-85.

  Ristori J, Cocchetti C, Romani A, Mazzoli F, Vignozzi L, Maggi M, Fisher AD. Brain Sex Differences Related to Gender Identity Development: Genes or Hormones? Int J Mol Sci. 2020 Mar 19;21(6):2123.

  Rjiba K, Mougou-Zerelli S, Hamida Ih et al. Additional evidence for the role of chromosomal imbalances and SOX8, ZNRF3 and HHAT gene variants in early human testis development. Reprod Biol Endocrinol. 2023; 21:2.

  Rocha VB, Guerra-Júnior G, Marques-de-Faria AP, de Mello MP, Maciel-Guerra AT. Complete gonadal dysgenesis in clinical practice: the 46,XY karyotype accounts for more than one third of cases. Fertil Steril. 2011 Dec;96(6):1431-1434.

  Roen K. Ch. 11. Intersex/DSD. In Richards C, Barker MJ (eds.). The Palgrave Handbook of the Psychology of Sexuality and Gender. Palgrave Macmillan. 2015. pp: 183-197.

  Roland AV, Nunemaker CS, Keller SR, Moenter SM. Prenatal androgen exposure programs metabolic dysfunction in female mice. J Endocrinol. 2010 Nov;207(2):213-23.

  Rosario VA. The History of Aphallia and the Intersexual Challenge to Sex/Gender In Haggerty GE, McGarry M (eds.). A Companion to Lesbian, Gay, Bisexual, Transgender, and Queer Studies (Blackwell Companions in Cultural Studies). Wiley-Blackwell. 2007. pp. 262-281.

  Rose AB, Merke DP, Clasen LS, Rosenthal MA, Wallace GL, Vaituzis AC, Fields JD, Giedd JN. Effects of hormones and sex chromosomes on stress-influenced regions of the developing pediatric brain. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1032:231-233.

  Roselli CE. Neurobiology of gender identity and sexual orientation. J Neuroendocrinol. 2018;30(7):e12562.2.

  Rosenfield RL. Adolescent anovulation: Maturational mechanisms and implications. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013;98:3572-83.

  Rosler A, Kohn G. Male pseudohermaphroditism due to 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: studies onthe natural history of the defect and effect of androgens on gender role. Journal of Steroid Biochemistry.1983;19:663-674.

  Ross JL, Roeltgen DP, Stefanatos G, Benecke R, Zeger MP, Kushner H, Ramos P, Elder FF, Zinn AR. Cognitive and motor development during childhood in boys with Klinefelter syndrome. Am J Med Genet A. 2008 Mar 15;146A(6):708-19.

  Rösler A, Kohn G.  Male pseudohermaphroditism due to 17β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: studies on the natural history of the defect and effect of androgens on gender role. J Steroid Biochem. 1983; 19:663-674 (id. Wilson, 1999 és Hines, 2004).

  Rösler A, Silverstein S & Abeliovich D. A (R80Q) mutation in 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 gene amongArabs of Israel is associated with pseudohermaphroditism in males and normal asymptomatic females.The Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism.1996;81:1827-1831.

  Rösler A. Steroid 17[beta]-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency in man: An inherited form of male pseudohermaphroditism. J Steroid Biochem Mol Biol 1992, 43: 989-1002.

  Rubenwolf P, Thomas C, Thüroff JW, Stein R. Sexual function, social integration and paternity of males with classic bladder exstrophy following urinary diversion. J Urol. 2016;195:465-470.

  Russell DW, Wilson JD. Steroid 5 alpha-reductase: two genes/two enzymes. Annu. Rev. Biochem. 1994;63, 25-61.

  Russell HF, Wallis D, Mazzocco MM, Moshang T, Zackai E, Zinn AR, Ross JL, Muenke M. Increased prevalence of ADHD in turner syndrome with no evidence of imprinting effects. J. Pediatr. Psychol.2006; 31: 945-955.

  Sadock VA. Ch. 21.1 Normal Human Sexuality and Sexual Dysfunctions In Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 10th Ed.  Sadock BJ, Sadock VA, Ruiz P (Authors/Editor). Lippincott Williams & Wilkins. 2017.

  Ságodi A, Sólyom E, Kiss-Tóth E. A pubertas fejlődését szabályozó neuroendokrin mechanizmusok. Irodalmi áttekintés. Orv Hetil. 2018; 159(29): 1175-1182.

  Sandberg DE, Gardner M. Differences/Disorders of Sex Development: Medical Conditions at the Intersection of Sex and Gender. Annu Rev Clin Psychol. 2022 May 9;18:201-231.

  Saraswat A, Weinand JD, Safer JD. Evidence supporting the biologic nature of gender identity. Endocr Pract. 2015 Feb;21(2):199-204.

  Saunders WB. Gonadal Dysgenesis, In Zhou M, Netto GJ, Epstein JI (eds.) High-Yield Pathology, Uropathology. Elsevier Inc. 2012, pp. 380-381.

  Savic I, Garcia-Falgueras A, Swaab DF. Sexual differentiation of the human brain in relation to gender identity and sexual orientation. Prog Brain Res. 2010;186:41-62.

  Sax L. How common is intersex? a response to Anne Fausto-Sterling. J Sex Res. 2002 Aug;39(3):174-178.

  Scarth J, Akre C, van Ginkel L, Le Bizec B, De Brabander H, Korth W, Points J, Teale P, Kay J. Presence and metabolism of endogenous androgenic-anabolic steroid hormones in meat-producing animals: a review. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2009 May;26(5):640-71.

  Schober JM, Carmicael PA, Hines M, Ransley PG. The ultimate challenge of cloacal extrophy. J Urol. 2002;167:300-304.

  Shah K, McCormack C, Bradbury N. „Do you know the sex of your cells?”. American Journal of Physiology – Cell Physiology. 2014; C3-C18, 306: 1.

  Shah NM, Jessell TM, Sanes JR. Sexual. Differentiation of the Nervous System. in: Kandel ER et al. (ed.). Principles of Neural Science. 5th edition. The McGraw-Hill Companies, Inc. NY. 2020. pp. 1306-1327.

  Shirazi TN, Self H, Rosenfield KA, Dawood K, Welling LLM, Cárdenas R, Bailey JM, Balasubramanian R, Delaney A, Breedlove SM, Puts DA. Low Perinatal Androgens Predict Recalled Childhood Gender Nonconformity in Men. Psychological Science. 2022; 33(3): 343-353.

  Shnorhavorian M, Fechner PY. Ch. 85. Differences in Sex Development In Gleason CA, Sawyer T (eds.) Avery’s Diseases of the Newborn (Eleventh Edition). Elsevier. 2024. pp. 1215-1237, 1237.e1-1237.e5

  Shue MF, Chen TC, Bellotindos LM, Lu MC. Tributyltin distribution and producing androgenic activity in water, sediment, and fish muscle. J Environ Sci Health B. 2014;49(6):432-8.

  Sinforiani E, Livieri C, Mauri M, Bisio P, Sibilla L, Chiesa L, Martelli A. Cognitive and neuroradiological findings in congenital adrenal hyperplasia. Psychoneuroendocrinology. 1994;19(1):55-64

  Sirmans SM, Pate KA. Epidemiology, diagnosis, and management of polycystic ovary syndrome. Clin Epidemiol. 2013;6:1-13. Published 2013 Dec 18.

  Skuse DH. Imprinting, the X-chromosome, and the male brain: explaining sex differences in the liability to autism. Pediatr. Res. 2000;47:9-16.

  Slijper FME, Drop SLS, Molenaar JC, de Muinck Keizer Schrama SMPF. Long-term psychological evaluation of intersex children. Archives of Sexual Behavior. 1998; 27:125-144 (idézi: Cohen-Kettenis & Pfäfflin, 2003: 44).

  Slijper FME. Androgens and gender role behaviour in girls with congenital adrenal hyperplasia (CAH). In De Vries GJ, De Bruin JPC, Uylings HBM, Corner MA (Eds.), Progress in brain research (pp. 417-422). Amsterdam: Elsevier.1984 (idézi: Hines, 2004).

  Smith N, Quinton R. Kallmann syndrome BMJ 2012; 345:e6971.

  Sobel V, Imperato-McGinley J. Gender identity in XY intersexuality. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2004 Jul;13(3):609-22, viii.

   Soh D. The End of Gender: Debunking the Myths about Sex and Identity in Our Society. Threshold Editions. 2020.

 Sólyom J, Hughes IA. Value of selective screening for congenital adrenal hyperplasia in Hungary. 1989.

 Sólyom J, Ilyés I, Halász Z. Endokrinológiai betegségek gyermekkorban in: Maródi L. 20. Gyermekgyógyászat. Medicina Könyvkiadó Zrt. 2013. https://www.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop425/2011_0001_524_Gyermekgyogyaszat/ch03s04.html (letöltés: 2021.08.12).      

  Sólyom J, Scheiber D, Fekete Gy. Androgen insensitivitas syndroma. Klinikai és molekuláris genetikai spektrum. Orvosi Hetilap. 2001;142: 1659-1665.

  Speer G. A PCOS patogenezise és epidemiológiája. In: Lakatos P, Speer G, editors. Policisztás ovarium szindróma. Budapest: Semmelweis Kiadó; 2009. pp. 29-46.

  Speiser P. Congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001; 30:31-59.

  Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, Baskin LS, Conway GS, Merke DP, Meyer-Bahlburg HFL, Miller WL, Murad MH, Oberfield SE, White PC.  Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Nov 1;103(11):4043-4088.

  Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:4133e60. https://doi.org/10.1210/jc.2009-2631 (letöltés:2022.06.22).

  Steinman K, Ross J, Lai S, Reiss A, Hoeft F. Structural and functional neuroimaging in Klinefelter (47,XXY) syndrome: a review of the literature and preliminary results from a functional magnetic resonance imaging study of language. Dev Disabil Res Rev. 2009; 15:295-308.

  Stikkelbroeck NMML, Beerendonk CCM, Willemsen WNP, Schreuders-Bais CA, Feitz WFJ, Rieu PNMA, et al. The Long Term Outcome of Feminizing Genital Surgery for Congenital Adrenal Hyperplasia: Anatomical, Functional and Cosmetic Outcomes, Psychosexual Development, and Satisfaction in Adult Female Patients. J Pediatr Adolesc Gynecol 2003;16:289-96.

  Strauss JF, Barbieri RL, Gargiulo AR (eds.). Yen & Jaffe’s Reproductive Endocrinology. Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management. 8th edition. Elsevier, Inc. Philadelphia, PA. 2019.

  Štrkalj G, Pather N. Beyond the Sex Binary: Toward the Inclusive Anatomical Sciences Education. Anat Sci Educ. 2021 Jul;14(4):513-518.

  Styne DM, Grumbach MM. Section VI. Endocrinology and the Life Span. Ch.25. Physiology and Disorders of Puberty In Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM (eds.). Williams Textbook of Endocrinology, 13th edition. 2016. Elsevier. Philadelphia. PA, pp: 1074-1218.

  Suess Schwend A. Trans health care from a depathologization and human rights perspective. Public Health Rev. 2020 Feb 19;41:3.

  Sullivan CA, Hoffman JD, Safer JD. 17-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 deficiency: Identifying a rare cause of 46, XY female phenotype in adulthood. Journal of Clinical and Translational Endocrinology: Case Reports 7. 2018; 5-7.

  Sultan C, Paris F, Terouanne B, Balaguer P, Georget V, Poujol N, Jeandel C, Lumbroso S, Nicolas JC. Disorders linked to insufficient androgen action in male children. Hum Reprod Update. 2001 May-Jun;7(3):314-22.

  Swaab DF, Garcia-Falgueras A. Sexual differentiation of the human brain in relation to gender identity and sexual orientation, Funct. Neurol. 2009; 24 (1):17-28.

   Swaab DF. Sexual differentiation of the human brain: relevance for gender identity, transsexualism and sexual orientation. Gynecol Endocrinol. 2004;19:301-312.

  Swaab DF. Sexual differentiation of the brain and behavior. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007 Sep;21(3):431-344.

  Sziva RE. D-vitaminhiány és az androgének kardio- és cerebrovaszkuláris hatásai hím patkány koszorúereken és nőstény patkány agyi ereken. Doktori értekezés. Semmelweis Egyetem. 2021. http://old.semmelweis.hu/wp-content/phd/phd_live/vedes/export/szivareka.d.pdf (letöltés: 2021.12.20).

  Tahirovic H, Toromanovic A, Grubic M, Grubic Z, Dumic K. Untreated congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Eur J Pediatr. 2009 Jul;168(7):847-9.

  Tarttelin MF, Gorski RA. Postnatal influence of diethylstilbestrol on the differentiation of the sexually dimorphic nucleus in the rat is as effective as perinatal treatment. Brain Res. 1988;456, 271-274.

  Taskinen S, Suominen JS, Mattila AK. Gender Identity and Sex Role of Patients Operated on for Bladder Exstrophy-Epispadias. J Urol. 2016 Aug;196(2):531-5.

  The Editors. The New Science of Sex and Gender. Scientific American, September 1, 2017.

  Therrell BL. Newborn Screening for Congenital Adrenal Hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am 2001;30:15-30.

  Thyen U, Lanz K, Holterhus PM, Hiort O. Epidemiology and initial management of ambiguous genitalia at birth in Germany. Horm Res. 2006;66(4):195-203.     

  Török D, Eckhardt G, Sólyom J. Twenty years experience in rapid identification of congenital adrenal hyperplasia in Hungary. Eur J Pediatr. 2003; 162: 844-849.

  Török D. A Congenitalis Adrenalis Hyperplasia Aktuális Diagnosztikus Kérdései Újszülöttkortól a Serdülőkorig. Doktori (PhD) értekezés. SE, Budapest, 2004.

  T’Sjoen G, De Cuypere G, Monstrey S, Hoebeke P, Freedman FK, Appari M, Holterhus PM, Van Borsel J, Cools M. Male gender identity in complete androgen insensitivity syndrome. Arch Sex Behav. 2011 Jun;40(3):635-8.

  Turner syndrome. Rare Disease Database. https://rarediseases.org/rare-diseases/turner-syndrome/  Last updated: 7/18/2023 (letöltés: 2023.09.17).

  US proposal for defining gender has no basis in science. Nature. 2018 Nov;563(7729):5.

  van der Kamp HJ, Wit JM. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol. 2004;151(Suppl 3):U71-U75.

  van der Zwan YG, Callens N, van Kuppenveld J, et al. Dutch study group on DSD. Long-term outcomes in males with disorders of sex development. J Urol. 2013;190:1038-1042.

  Van Dyke DL, Wiktor A, Roberson JR, Weiss L. Mental retardation in Turner syndrome. J Pediatr. 1991 Mar;118(3):415-7.

  van Niekerk WA, Retief AE. The gonads of human true hermaphrodites. Hum Genet. 1981; 58:117-122.

  van Niekerk WA. True Hermaphroditism. In: Josso N, Laron Z (eds). The intersex child. Pediatr Adolesc Endocr. 1981. vol 8, Karger Basel, pp: 80-99.

  van Rijn S, Aleman A, Swaab H, Vink M, Sommer I, Kahn RS. Effects of an extra X chromosome on language lateralization: an fMRI study with Klinefelter men (47,XXY). Schizophr Res.2008; 101:17-25.

  van Rijn S, Swaab H. Vulnerability for psychopathology in Klinefelter syndrome: age-specific and cognitive-specific risk profiles. Acta Paediatr. 2011 Jun;100(6):908-16.

  Verkauskas G, Jaubert F, Lortat-Jacob S, Malan V, Thibaud E, Nihoul-Fékété C. The long-term followup of 33 cases of true hermaphroditism: a 40-year experience with conservative gonadal surgery. J Urol. 2007 Feb;177(2):726-731.

  Vilain EJN. Genetics of Sexual Development and Differentiation In Rowland DL, Incrocci L (eds.). Handbook of Sexual and Gender Identity Disorders. John Wiley & Sons, Inc. 2008. pp. 329-353.

  Visootsak J, Graham JM Jr. Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies. Orphanet J Rare Dis. 2006;1:42.

  Walia R, Singla M, Vaiphei K, Kumar S, Bhansali A. Disorders of sex development: a study of 194 cases. Endocr Connect. 2018 Feb;7(2):364-371.

  Walker DM, Gore AC. Epigenetic impacts of endocrine disruptors in the brain. Frontiers in neuroendocrinology. 2017;44:1-26.

  Wallen K. Nature needs nurture: the interaction of hormonal and social influences on the development of behavioral sex differences in rhesus monkeys. Horm Behav. 1996;30:364-378.

  Walsh PC, Madden JD, Harrod MJ, et al. Familial incomplete male pseudohermaphroditism, type 2: decreased dihydrotestosterone formation in pseudovaginal perineoscrotal hypospadias. N Engl J Med 1974; 291: 944-949.

  Walter KN, Kienzle FB, Frankenschmidt A, Hiort O, Wudy SA, van der Werf-Grohmann N, Superti-Furga A, Schwab KO. Difficulties in diagnosis and treatment of 5alpha-reductase type 2 deficiency in a newborn with 46, XY DSD. Horm Res Paediatr. 2010;74(1):67-71.

  Warne G, Grover S, Hutson J, Sinclair A, Metcalfe S, Northam F, Freeman J. Murdoch childrens research institute sex study group, 2005. A long-term outcome study of intersex conditions. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2005;18, 555e567.

  Wedell A, Thilen A, Ritzen E, Stengler B, Luthman H. Mutational spectrum of the steroid 21-hydroxylase gene in Sweden: implications for genetic diagnosis and association with disease manifestation. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78:1145-1152.

  Werner R, Kulle A, Sommerfeld I, Riepe FG, Wudy S, Hartmann MF, Merz H, Döhnert U, Bertelloni S, Holterhus PM, Hiort O. Testosterone synthesis in patients with 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency. Sex Dev. 2012;6(4):161-8.

  White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev. 2000; 21: 245-291.

  Wilson JD, Griffin JE, Russell DW. Steroid 5α-reductase 2 deficiency. Endocrine Reviews. 1993;14(5):577-593.

  Wilson JD. Androgens, androgen receptors, and male gender role behavior. Hormones Behavior. 2001;40:358-366.

  Wilson JD. The Role of Androgens in Male Gender Role Behavior. Endocrine Reviews. 1999; Volume 20, Issue 5, 1 October 1999, 726-737.

  Wilson JM, Arnhym A, Champeau A, Ebbers M, Coakley F, Baskin L. Complete androgen insensitivity syndrome: an anatomic evaluation and sexual function questionnaire pilot study. J Pediatr Urol. 2011;7:416-21.

  Wilson TA. Congenital Adrenal Hyperplasia. Medscape. Updated: Mar 09, 2018. www.emedicine.com/ped/topic48.htm Last Updated: Feb 03, 2022 (letöltés: 2022. 05.17).

  Wisniewski A, Aston CE. A Cross-Section Study of the Ontogeny of Gender Roles in Women with DSD. Curr Pediatr Rev. 2015;11(1):27-35.

  Wisniewski A, Migeon C, Meyer-Bahlburg H, Gearhart JP, Berkovitz GD, Brown TR, Money J. Complete androgen insensitivity syndrome: longterm medical, surgical, and psychosexual outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:2664-2669.

  Wisniewski AB, Espinoza-Varas B, Aston CE, et al. Otoacoustic emissions, auditory evoked potentials and self-reported gender in people affected by disorders of sex development (DSD). Horm Behav. 2014;66(3):467-474.

  Wisniewski AB, Mazur T. 46,XY DSD with Female or Ambiguous External Genitalia at Birth due to Androgen Insensitivity Syndrome, 5alpha-Reductase-2 Deficiency, or 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Deficiency: A Review of Quality of Life Outcomes. Int J Pediatr Endocrinol. 2009;2009:567430.

  Wisniewski AB, Migeon C, Gearhart JP, Rock JA, Berkovitz GD, Plotnick LP, Meyer-Bahlburg HF, Money J. Congenital micropenis: long-term medical, surgical and psychosexual follow-up of individuals raised male or female. Horm Res. 2001;56:3-11.

  Wisniewski AB, Migeon CJ, Meyer-Bahlburg HF, Gearhart JP, Berkovitz GD, Brown TR, Money J. Complete Androgen Insensitivity Syndrome: Long-Term Medical, Surgical, and Psychosexual Outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8):2664-2669.

  Wisniewski AB, Migeon CJ. Long-term perspectives for 46,XY patients affected by complete androgen insensitivity syndrome or congenital micropenis. Semin. Reprod. Med. 2002;20(3): 297-304.

  Witchel SF. Congenital Adrenal Hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2017;30(5):520-534.

  Witchel SF. Disorders of sex development. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018 Apr;48:90-102.

  Witchel SF. Nonclassic congenital adrenal hyperplasia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012;19:151-8.

  Wiygul J, Palmer LS. Micropenis. ScientificWorldJournal. 2011;11:1462-1469. Published 2011 Jul 28.

  World Health Organization. International Classification of Diseases – Mortality and Morbidity Statistics. ICD-11. Chapter 06. Mental, behavioural or neurodevelopmental disorders. MMS – 2018.1. pp. 223-224.

  Xita N, Tsatsoulis A. Review: Fetal programming of polycystic ovary syndrome by androgen excess: Evidence from experimental, clinical, and genetic association studies. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2006; 91: 1660-1666.

  Xu S, Hu S, Yu X, Zhang M, Yang Y. 17α‑hydroxylase/17,20‑lyase deficiency in congenital adrenal hyperplasia: A case report. Mol Med Rep. 2017;15(1):339-344.

  Yang Z, Ye L, Wang W, Zhao Y, Wang W, Jia H, Dong Z, Chen Y, Wang W, Ning G, Sun S. 17β-Hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency: Three case reports and a systematic review. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017 Nov;174:141-145.

  Yordam N, Alikasifoglu A, Kandemir N, Caglar M, Balci S. True hermaphroditism: clinical features, genetic variants and gonadal histology. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001 Apr;14(4):421-427.

  Yu X, Nassar N, Mastroiacovo P, Canfield M, Groisman B, Bermejo-Sánchez E, Ritvanen A, Kiuru-Kuhlefelt S, Benavides A, Sipek A, Pierini A, Bianchi F, Källén K, Gatt M, Morgan M, Tucker D, Canessa MA, Gajardo R, Mutchinick OM, Szabova E, Csáky-Szunyogh M, Tagliabue G, Cragan JD, Nembhard WN, Rissmann A, Goetz D, Bower C, Baynam G, Lowry RB, Leon JA, Luo W, Rouleau J, Zarante I, Fernandez N, Amar E, Dastgiri S, Contiero P, Martínez-de-Villarreal LE, Borman B, Bergman JEH, de Walle HEK, Hobbs CA, Nance AE, Agopian AJ. Hypospadias Prevalence and Trends in International Birth Defect Surveillance Systems, 1980-2010. Eur Urol. 2019 Oct;76(4):482-490.

  Zhong K, Wang W, He F, Wang Z. The status of neonatal screening in China, 2013. J Med Screen. 2016;23(2):59-61.

  Zhu YS, Imperato-McGinley J. Disorders in male sexual differentiation: molecular genetics, gender identity, and cognition. In: Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, Rubin RT, editors. Hormones, Brain and Behavior. 2. Vol. 5. Academic Press; San Diego, CA: 2009. pp. 2787-2824.

  Zhu YS, Katz MD, Imperato-McGinley J. Natural potent androgens: lessons from human genetic models. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1998;12:83-113.

  Zinn AR, Ross JL 1998. Turner syndrome and haploinsufficiency. Curr. Opin. Genet. Dev. 1998;8: 322-327.

  Zitzmann M, Depenbusch M, Gromoll J, Nieschlag E. X-chromosome inactivation patterns and androgen receptor functionality influence phenotype and social characteristics as well as pharmacogenetics of testosterone therapy in Klinefelter patients. J Clin Endocrinol Metab. 2004. Dec;89(12):6208-17.

  Zucker KJ, Bradley SJ, Hughes HE. Gender dysphoria in a child with true hermaphroditism. Canadian Journal of Psychiatry. 1987; 32: 602-609 (Hines, 2004, 86 o.)

  Zucker KJ, Bradley SJ, Oliver G, Blake J, Fleming S, Hood J. Psychosexual development of women with congenital adrenal hyperplasia. Horm Behav. 1996 Dec;30(4):300-18.

  Zucker KJ. Intersexuality and gender identity differentiation. Annu Rev Sex Res. 1999;10:1-69.

  Zucker KJ. Intersexuality and gender identity differentiation. J Pediatr Adolesc Gynecol 2002;15:3-13.

  5-alpha reductase deficiency. Genetics Home Reference. Published: September 10, 2019. Available from: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/5-alpha-reductase-deficiency#genes (letöltés: 2021.06.21).

Az Emberi Agy és Elme Változatossága

info@domain.com
+1 800 321 443

Fejezetek

Connect