Jelen fejezetben áttekintjük, mi képezi a férfi és nő közötti genetikai különbséget. Megvizsgáljuk, milyen genetikai mechanizmusok állnak a pszichológiai nemi különbségek hátterében. Röviden kitérünk az epigenetikai és a környezeti hatások jelentőségére is.

Ahogy már említettük, az agyban és a viselkedésben észlelhető nemi különbségek kialakulásának hátterében két döntő jelentőséggel bíró jelenséget szoktak elkülöníteni, a nemi kromoszómák és gének által programozott fejlődési folyamatot, ami már a pregonadális szakaszban megnyilvánul, és a korai fejlődés szenzitív szakaszaiban megfigyelhető hormonhatást. Ahhoz, hogy a nemi különbségek kialakulása el tudjon indulni az szükséges, hogy a genetikai és hormonális tényezők egymás mellett párhuzamosan és kombinációban hassanak (Arnold, 2017).

A gonadogenezis előtt a nemi kromoszómák az elsődleges tényezők, melyek irányítják a nemi különbségek kialakulását. Nemsokkal a fertilizáció után a hím és a női sejtek már szex-specifikus transzkriptommal, epigenommal és fenotípussal rendelkeznek. Az embrióknál – mind az embernél, mind a rágcsálóknál – már a fogantatást követő 2-ik napon kimutathatók a nemi különbségek: a hímeknél több sejt és gyorsabb metabolizmus figyelhető meg. Ennél fogva a hím embriók gyorsabb növekedést mutatnak. Az implantáció idején (7-11. nap), a génexpresszióban levő különbségek csökkennek, de később, amikor kezdetét veszi a gonadális nem meghatározása (7-8. hét), környezeti, hormonális, genetikai és epigenetikai tényezők hatására a különbségek a génexpresszióban ismét megnőnek (Deegan & Engel, 2019). A genetikai, epigenetikai és hormonális hatások embrionális időszakban megfigyelhető változása sémásan az 1. ábrán látható.

 

  1. ábra. A genetikai, epigenetikai és hormonális hatások jelentősége az embrionális időszakban (Deegan és Engel, 2019 nyomán, módosításokkal).

A nemi különbségek az embrionális agyban már nagyon korán megnyilvánulnak, jóval azelőtt, hogy a gonadális hormonok elkezdenék kifejteni hatásukat, ami a genetikai hatások jelentőségére hívja fel a figyelmet (Arnold et al., 2004; Lentini et al., 2012; Johansson et al., 2016). Ismert, hogy az Y-kromoszóma génjeinek több mint 1/3-a kifejeződik prenatálisan a férfi agyban, továbbá az agykéregben expresszálódó gének vonatkozásában a nemi különbség még a születés előtt kimutatható (Jones & Lopez, 2014:303-321).

Humán X- és Y-kromoszóma

Az emlősállatok (és az ember) minden sejtje a hímeknél XY, a nőstényeknél pedig XX nemi kromoszómát tartalmaz. A férfiak sejtjei egy anyai származású X-kromoszómával (Xm) és egy apai származású Y-kromoszómával rendelkeznek, míg a nőknél minden sejt egy maternalis (Xm) és egy paternalis X-kromoszómát (Xp) tartalmaz, melyek közül az egyik inaktiválódik. Mindkét kromoszóma két részre, homológ és nem-homológ szakaszra bontható. A nem-homológ szakaszok olyan géneket hordoznak, amelyeknek nincs megfelelője a másik nemi kromoszómán. A hímekben ezek a gének hemizigóta (pár nélküli) állapotban vannak. A meiózis során a homológ szakaszok cserélődnek ki egymással (Wizemann & Pardue, 2001; Arnold & Burgoyne, 2004).

Az X- és Y-kromoszómák citológiailag jól megkülönböztethetők. A humán nemi kromoszómák közötti néhány fontosabb különbség az 1. táblázatban látható.

 

  1. táblázat. A humán X- és Y-kromoszóma közötti fontosabb különbség a bázispár, protein kódoló gének száma és agyban történő génexpresszió vonatkozásában.

 

X-kromoszóma

Y-kromoszóma

bázispár

156 millió (5%)

58 millió (2%)

protein-kódoló gén

800-1500 (4-5%)

45-78 (~0,3%)

agyban expresszálódik

kb. 40%

kb. 40%[1]

[1] A 27 MSY génből 11 fejeződik ki az agyban.

Y-kromoszóma

 Az Y-kromoszóma az egyik legkisebb és génekben nagyon szegény kromoszóma (Hughes & Rozen, 2012), jóval kisebb az X-nél, kb. 58 millió bázispár hosszú, a haploid genom kb. 2%-át teszi ki és kb. 350-600 gént tartalmaz. Ezek közül számos pszeudogén és RNS-t kódoló gén ismert, és kevesebb, mint 100 rendelkezik protein-kódoló kapacitással. Az Y-kromoszómán található gének pontos számát illetően egyelőre nincs egyértelmű és végleges válasz. A gének mennyisége kutatócsoporttól és évszámtól függően változik (Quintana-Murci & Fellous, 2001; Skaletsky et al., 2003; Maan, 2017; Ensemble, 2021; NIH. NHGRI, 2021). Ennek egyik oka, hogy itt számos mikrodeléció és repetitív szekvencia található (Jobling & Tyler-Smith, 2017). Mi elsősorban Skaletsky és mtsai (2003) klasszikusnak számító és több szerző által még mindig aktuálisnak tartott közleményére hagyatkozunk, mely szerint az MSY régió 78 protein-kódoló gént tartalmaz.

A kromoszóma hosszának 95%-án a meiózis során nem játszódik le rekombináció az X- és az Y-kromoszóma között. Ezt a szakaszt az Y-kromoszóma nem rekombinálódó régiójának (NRY)[1], illetve férfi-specifikus régiójának (MSY)[2] nevezik, ahol kb. 78 proteint kódoló gén található, melyek együtt 27 különböző fehérjét vagy fehérje családot kódolnak (Skaletsky et al., 2003; Kopsida et al., 2009; Ngun et al., 2011; Hughes & Page, 2016; Maan, 2017; National Library of Medicine. 2020; Ensembl, 2021). A humán Y-kromoszóma szerkezete a 2. ábrán látható. Az egyik vizsgálatban 27 MSY gén közül 17 szerte a szövetekben, 11 pedig döntően az agyban expresszálódott (Maan et al., 2017). Az egyik közülük az SRY (Jangravi et al., 2013), a nemi differenciáció egyik kulcsfontosságú szabályozója (Angelopoulou et al., 2006).

[1] Non-Recombining region of the Y chromosome.

[2] Male-Specific region of the Y chromosome.

  1. ábra. A humán Y-kromoszóma szerkezete (Ngun és mtsai, 2011 nyomán).
A humán Y-kromoszóma szerkezete

                                 MSY – hím-specifikus (nem rekombinálódó) régió;

                                 PAR1 – 1. pszeudoautoszomális régió;

                                 PAR2 – 2. pszeudoautoszomális régió;

                                 Yp – az Y-kromoszóma rövid karja;

                                 Yq – az Y-kromoszóma hosszú karja;

                                 A zöld és a barackvirágszínű szövegdobozban vannak felsorolva az adott régióban található gének.

Ezt a nem rekombinálódó régiót mindkét oldalon a kromoszóma telomer szakaszain elhelyezkedő, kevesebb, mint 3 megabázisnyi pszeudoautoszomális régiók (PAR1 és PAR2) szegélyezik, melyek a meiózis során rekombinálódnak az X-kromoszómával. A pszeudoautoszomális PAR1 régióban 10-18 fehérjekódoló gén található (Kopsida et al., 2009; Graves, 2010; Lau, 2020), a PAR2-ben pedig 3-15 (Kopsida et al., 2009; Lau, 2020). A meiózis során nem rekombinálódó régió nagyjából két kiterjedt részre osztható, eukromatikus és heterokromatikus területre. Míg a heterokromatikus régió genetikailag inaktívnak számít, az eukromatikus rész számos gyakran ismétlődő szekvencia mellett néhány gént is tartalmaz (Quintana-Murci & Fellous, 2001; Ngun et al., 2011).

X-kromoszóma

 Az Y-kromoszómához képest az X-kromoszóma jóval nagyobb és több gént tartalmaz. Az újabb adatok szerint a humán X-kromoszómán 155 millió bázispár és kb. 800 – 1 500 gén található, vagyis a bázispárok kb. 5%-a és a gének 4%-a (Ross et al., 2005; NIH. NHGRI, 2021; Wilson & Davies, 2007; Printzlau et al., 2017; MedlinePlus, 2020; Ensembl, 2021).

A PAR1 régió 2,7 Mb hosszú és legalább 24 gént tartalmaz. Ezzel szemben a PAR2 szakasz sokkal kisebb, csak 320 Kb hosszú, és itt mindössze 11 gén található (Helena Mangs & Morris, 2007; Cotter et al., 2016).

Az X-kromoszóma nélkülözhetetlen géneket hordoz mindkét nem számára, ezért X-kromoszóma hiányában életképtelen az ember (Bellott et al., 2014). Érdekes, hogy a nemi differenciáció szempontjából oly fontos tesztoszteron receptor génje is az X kromoszómán helyezkedik el.

Az X-kromoszómához kötött gének 40%-a az agyban (is) expresszálódik, nagyobb mértékben, mint bármely más szövetben, és magasabb arányban, mint ami az autoszómális génekre jellemző (Ropers & Hamel, 2005; Nguyen & Disteche, 2006; Xu & Disteche, 2006). Az idegszövetben expresszálódó gének kb. 20%-a az X-kromoszómán helyezkedik el (Qiu et al., 2002). Az X-kromoszóma összes génjeinek mintegy 12%-a tekinthető agy-specifikus génnek (Qiu et al., 2002), ugyanakkor az X-kromoszóma a genom csupán 4%-át alkotja (Johnson et al., 2009; Skuse, 2005; Zhao and Kong, 2014). Egyes adatok szerint az X-kromoszómán koncentrálódik az intelligenciával, IQ-val kapcsolatba hozható gének kb. 16%-a (158-ból 25). A következő a sorban a 7. kromoszóma, ahol 14 ilyen gén (8,9%) található (Skuse, 2005).

Az egyik elemzés szerint több mint 130 olyan X-kromoszómához kötött gén ismert, mely anyai ágon öröklődik vagy de novo mutáció útján képes fejlődési rendellenességet okozni (Martin et al., 2021). Mivel ezek többsége recesszív úton öröklődik, gyakrabban fordulnak elő férfiaknál. Ezek közül a legismertebb a fragilis X-szindróma, amit az FMR1 gén mutációja okoz (Raymond, 2006), de ide tartozik a Duchenne-féle izomatrófia, mely kognitív tünetekkel is jár, a Borjeson szindróma, Lesch-Hyhan szindróma, Menkes-szindróma, MASA szindróma, a herediter spasztikus paraplegia 1. típusa, Pelizareus-Merzbacer-betegség (neurodegeneratív leukodystrophia) és a Coffin-Lowry szindróma (Gécz et al., 2009; Ropers & Hamel, 2005).

Az X kromoszómához kötött mentális retardáció gyakori, átlagban 1000-ből 2,6 embert érint, ami a mentális retardáció összes eseteinek legalább 10%-át teszi ki (Laumonnier et al., 2007). Emlékeztetőül: a mentális retardáció előfordulási gyakorisága 1-1,5% (Maulik et al., 2011; Bourke et al., 2016), de vannak szerzők, akik ezt magasabbra, 1-3%-ra becsülik (Chelly et al., 2006). Az értelmi fogyatékossággal kapcsolatba hozható kb. 2240 ismert gén közül 500 (22%) az X- kromoszómán helyezkedik el (Wu et al., 2014), ami az X-kromoszóma génjeinek jelentős túlreprezentációjára utal az agy fejlődésében betöltött szerepüket illetően (Johnson et al., 2009; Ropers & Hamel, 2005; Printzplau, 2017).

A férfi és nő közötti genetikai különbség

 Mint ismert, a teljes humán genom kb. 3,1 milliárd DNS bázispárból áll és kb. 20 000 fehérjét kódoló gént tartalmaz (Ensembl, 2021). A nő és férfi közötti genetikai különbség kifejezhető nemi kromoszómákban (X/Y), bázispárokban és a gének számában, de a gének kifejeződésében is jelentős eltérések észlelhetők (lásd 2. táblázat).

  1. táblázat. Bázispárokban, protein kódoló gének számában és a génexpresszióban észlelhető nemek közötti genetikai különbség.

 Nemi különbségek a genetikában

 

abszolút szám

százalék

bázispárban levő különbség

58 millió

~1,9%

eltérő protein-kódoló gének

78

0,39% 

különbség a génexpresszióban

6500

~30%

 

Nukleotid azonosság

Mivel a férfi (XY) és nő (XX) közötti genetikai különbséget tulajdonképpen az Y-kromoszóma képezi (a férfinak X és Y, a nőnek két X-kromoszómája van, melyek közül az egyik inaktivált), kijelenthetjük, hogy a két nem az Y-kromoszóma 58 millió bázispárjában különbözik egymástól, de ha ebből kivonjuk a két pszeudoautoszomális régió hosszát, akkor 55,1 milliót kapunk. Továbbá arról az ismert tényről sem szabad megfeledkeznünk, hogy két azonos nemhez tartozó véletlenszerűen kiválasztott ember közötti különbség kb. 3,1 millió bázispárnak felel meg, ami 0,1%-nyi differenciát jelent (Skaletsky et al., 2003). Mindezek figyelembevételével azt állíthatjuk, hogy a DNS szekvenciát illetően a két nem 98,1%-ban azonos. Összehasonlításképpen az azonos nemhez tartozó csimpánz és ember között a genetikai különbség az újabb adatok szerint kb. 5% (The Tech Interactive, 2019).

 

Génazonosság

Ennél érdekesebb kérdés, hogy a két nem hány génben különbözik egymástól. Köztudottan kb. 20 000 protein-kódoló humán gének létezik. A pontos szám még mindig nem ismert, sokan ezt az eléggé széles, 20 000 – 30 000 közötti tartományba teszik (Salzberg, 2018; NIH. NHGRI, 2020; MedlinePlus. U.S., 2020), de vannak szerzők, akik az emberi gének számát 20 000-nél egy kicsivel kevesebbre becsülik (Ezkurdia et al., 2014; Nurk et al., 2021). Mértékadó vélemények szerint az emberi gének száma csak kicsivel haladja meg a 20 000-et (Salzberg, 2018).

Ahogy már említettük, a humán Y-kromoszóma génjei számát illetően sincs egyetértés a szakmában. Ami adott esetben számunkra lényeges, hogy a kromoszóma MSY szakaszán (lásd fentebb) csupán 78 gén rendelkezik proteinkódoló potenciállal. Ezeknek a géneknek a női szervezetben nincs megfelelőjük (homológjuk). Ráadásul ez a 78 gén, csak 27 féle fehérjét vagy fehérjecsaládot kódol (Skaletsky, 2003; Kopsida et al., 2009; Maan, 2017), vagyis ezek közül a gének közül több nagyon hasonló proteinkódoló képességgel rendelkezik. Ennek alapján akár azt is lehet mondani, hogy a férfiak csupán 27 olyan lényeges génnel rendelkeznek, aminek a nőkben nincs homológja. Ily módon a két nem közötti genetikai különbség a gének számát tekintve 0,39% (78 a 20 000-ből), illetve 0,135% (27 a 20 000-ből).

 

A génexpresszióban észlelhető különbség

De ennél is nagyobb jelentősége lehet annak, hogy a két nemben a gének milyen mértékben fejeződnek ki. Egyes adatok szerint ez a különbség elérheti a 30 %-ot is (lásd alább). Számos potenciális oka létezik annak, hogy bizonyos nemi kromoszóma gének szexuálisan dimorf módon fejeződnek ki az emberi agyban (ami szükségszerűen fenotípusbeli különbségeket vonz maga után). Az alábbi esetekben ezek a gének másképpen fejeződnek ki férfiaknál és nőknél: a) Y-specifikus gének, melyek csak a férfiak agyában expresszálódnak; b) X-kromoszómával kapcsolt nem imprintált gének, melyek elkerülték az X-kromoszóma inaktivációját, és melyeknek funkcionálisan eltérő Y-homológjuk van, nagyobb mértékben fejeződnek ki a női agyban; c) maternálisan expresszálódó, inaktiválásnak kitett X-kromoszómával kapcsolt gének, melyek nagyobb mértékben fejeződnek ki a férfi, mint a női agyban; d) paternálisan expresszált, X-kromoszómával kapcsolt (X-inaktivációnak kitett vagy ezt elkerülő) gének, melyek kizárólag a női agyban fejeződnek ki (Brown & Greally, 2003; Arnold & Burgoyne, 2004; Davies & Wilkinson, 2006; Arnold, 2009; Berletch et al., 2011; Czech et al., 2013; McCarthy et al., 2017; Ratnu et al., 2017).

Az X-kromoszómával kapcsolt nem imprintált gének, melyek X-kromoszóma inaktivációnak vannak kitéve és a maternalisan expresszálódó X-kromoszómával kapcsolt gének, melyek elkerülték az inaktivációt elvileg egyforma mértékben fognak kifejeződni mindkét nemben[1] (Davies & Wilkinson, 2006).

Azonban nem csak a nemi kromoszómák génjei fejeződhetnek ki különböző mértékben a férfiaknál és nőknél, hanem ez számos autoszomális gén esetében is megfigyelhető, például szülői imprinting vagy epigenetikai mechanizmusok révén (Deegan & Engel, 2019; Chase et al., 2005; Bonduriansky, 2007; Chen et al., 2009; Davies et al. 2008; Gregg et al., 2010a; Faisal et al., 2014; Rawlik et al., 2016; Kassam & McRae, 2016; Shi et al., 2016; Ratnu et al., 2017). Ezenkívül a nemi dimorfizmus kialakulásához az alternatív splicing és a mitokondriális genom is hozzájárul (Blekhman et al., 2010; Rogers et al., 2021; Arnold, 2017). Továbbá meg kell említeni az élet során a gének és a környezet között folyamatosan végbemenő interakciót, vagyis az epigenetikai hatásokat (lásd alább), melyek eredményeként változások jelennek meg a gének expressziójában (Davies & Wilkinson, 2006; Arnold, 2009; McCarthy et al., 2009; Dulac, 2010; Sweatt, 2013; Marrocco & McEwen, 2016 Rawlik et al., 2016; Ratnu et al., 2017).

Mindez bőven elegendő, hogy jelentős nemi különbségek jöhessenek létre a fenotípusban, beleértve az agyat, a viselkedést és a kognitív funkciókat.

Gének expressziója az agyban

Egyes adatok szerint a gének 84%-a az agy legalább egy régiójában expresszálódik (Negi & Guda, 2017). Mint említettük, génjeink túlnyomó többsége közös a férfiakban és a nőkben, és különbség csak néhány nemi kromoszómán lokalizált gén esetében van, azonban a génjeink aktivitása, sejtjeinkben és szöveteinkben való expressziója a két nemben alapvetően eltér (Lopes-Ramos et al., 2020; Oliva et al., 2020; Gershoni & Pietrokovski, 2017; Trabzuni et al., 2013). Gének ezreiről mutatták ki, hogy szexuálisan dimorf módon fejeződnek ki a májban, zsírszövetben és az izomzatban, és gének százairól mondható el ugyanez az agy vonatkozásában. A különböző szövetekben aktívan expresszálódó gének nemi dimorfizmusának mértéke 14%-tól (agy) 70%-ig (máj) terjedt. A szövetek közötti ilyen jelentős különbség oka talán azzal magyarázható, hogy az agy erősen heterogén szövetnek számít, ami rejtve marad, amikor az agyat mint egészet vizsgáljták (Yang et al., 2006).

Gershoni és Pietrokovski (2017) 357 férfiből és 187 nőből (postmortem donorok) származó 8555 mintán,  53 szövet vonatkozásában, 18670 protein kódoló gén expressziójában kerestek nemi különbségeket. Kb. 6 500 protein-kódoló gén expressziója legalább egy szövetben szignifikánsan különbözött a két nem között. A gének többsége csak egy szövetben, számos két vagy több szövetben (650), némelyik több mint öt szövetben (31) és 22 kilencnél több szövetben mutatott nemek közötti eltérést. A legnagyobb különbségek az emlőmirigyben voltak találhatók (6000 szex-specifikus gén), utána következett a vázizomzat, bőr, bőralatti zsírszövet, anterior cingularis cortex, pajzsmirigy, cerebellum és a bal szívkamra.

A szerzők szerint egy gén abban az esetben tekinthető szex-specifikusnak, amennyiben expressziójának maximális értéke az összes szövetre vonatkozóan az egyik nemben szignifikánsan magasabb, mint a másik nemben. Nem szex-specifikusnak akkor tartották a gén expresszióját, amikor férfiakban és nőkben az expresszió értéke nem különbözött több mint 10 %-kal. Ennek alapján 1559 szex-specifikus gént sikerült azonosítaniuk. Ezek közül 1288 (82,6%) a férfiak heréjében overexpresszálódott, és 131 gén a férfiak valamelyik más (herétől eltérő) szövetében mutatott fokozott kifejeződést. A 1559 gén közül csak 140 bizonyult a női nemre specifikusnak.

Gershoni és Pietrokovski (2017) a szex-specifikus géneket a tekintetben, hogy melyik nem mely szöveteiben mutattak overexpressziót, vagyis a kifejeződési mintájuk alapján 6 nagy csoportba osztották:

 

1) a férfiak heréiben overexpresszálódó gének;

2) a férfiak prosztatájában overexpresszálódó gének;

3) a nők reproduktív rendszerében overexpresszálódó gének;

4) bőr-specifikus overexpresszálódó gének férfiaknál;

5) az agyszövetben overexpresszálódó gének nőknél;

6) túlnyomórészt az exokrin és endokrin mirigyekben, valamint az agyban overexpresszálódó gének férfiaknál vagy nőknél.

Oliva és mtsai (2020) nemrég 44 szövetben vizsgálták a génexpresszióban levő nemi különbséget és azt találták, hogy az összes gén kb. 37%-a legalább egy szövetben nemtől függő kifejeződést mutatott, igaz ez a különbség a legtöbb esetben nem volt jelentős, átlagban alig érte el a 4%-ot. A szex-specifikus gének 4%-a az X-kromoszómához volt köthető.

 Gregg és mtsai (2010a) az imprintált gének apai vagy anyai eredetének hatását vizsgálták felnőtt egerek agyában és például azt figyelték meg, hogy a medialis preopticus areaban (mPOA) a nőstényeknél 150 imprintált gén volt, míg a hímeknél csak 48. A cortexben és a hypothalamusban összesen 347 szülői imprintinget elszenvedett autoszomális gént azonosítottak.

Shi és mtsai (2016) a génexpresszióban észlelhető nemi különbségeket az emberi agy 14 régiójában vizsgálták a tekintetben, hogy ezek a különbségek a különböző fejlődési szakaszokban [prenatális periódus (8-28 hét), koragyermekkor (4 hó – 4 év), pubertás (8 – 19 év), felnőttkor (21-40 év)] mennyire kifejezettek voltak. Több mint 2000 olyan gént találtak, melyek az összes fejlődési szakaszban az expresszióban észlelhető nemi különbséget mutattak. A legtöbb (4164) szex-specifikus gént a pubertás idején figyelték meg.

A férfiaknál magasabb expressziót mutató gének között sok olyan volt, amelynek érintettségét kimutatták neurológiai és pszichiátriai betegségek esetében (pl. schizophrenia, bipoláris zavar, Alzheimer-kór, autizmus, Parkinson-kór), míg azokra a génekre, melyek a nőknél mutattak erőteljesebb kifejeződést, ez a mintázat sokkal kevésbé volt jellemző. A szerzők szerint ez arra utal, hogy a neuropszichiátriai zavarok iránti hajlamban észlelhető nemi különbségek az idegfejlődés alatt a génexpresszió szabályozásában megfigyelhető nemek közötti különbségekből adódnak.

A szex-specifikus gének a fejlődési szakaszokat illetően kis átfedést mutattak. A kifejeződésben nemi különbséget mutató autoszomális génekre jellemző volt a fejlődési szakasztól függő változékonyság. Csak 3 olyan szex-specifikus gént találtak, melynek kifejeződési mintázata a prenatális időszaktól felnőttkorig nem változott (kettő mutatott overexpressziót a férfiaknál, egy pedig a nőknél). A pubertás idején volt kimutatható az agyban a legnagyobb számú szex-specifikus gén. A prenatális időszak alatt több ilyen gén volt, mint a koragyermekkor idején. Ami a nemi kromoszómákat illeti, az X-kromoszóma génjei kifejeződése is hasonló mintázatot mutatott, itt is a pubertáskorban észlelték a legtöbb szex-specifikus gént. Egy olyan szex-specifikus gén sem volt, melynek kifejeződési mintázata a prenatális időszaktól a felnőttkorig nem változott.

Az Y-kromoszóma génjei közül 12 állandó expressziót mutatott a férfiaknál mind a 4 fejlődési szakasz idején.

Az agyban némely strukturális és molekuláris szintű nemi dimorfizmust, illetve funkcionális és viselkedésbeli különbséget közvetlenül a nemi kromoszómákon elhelyezkedő gének okozzák (De Vries et al., 2002; Mank, 2009; Arnold, 2017; Xu et al., 2005; Arnold et al., 2004; Beyer et al., 1992; Carruth et al., 2002; Dewing et al., 2003; Jones & Lopez, 2014:303-321). Mind az X-kromoszóma, mind az Y-kromoszóma génjeinek kb. 40%-a fejeződik ki az agyban. Azonban az idegrendszerben észlelhető genetikai különbség nem korlátozódik csupán a nemi kromoszómák génjeire, hanem érinti az autoszómákon lokalizált géneket is.

A nem által befolyásolt génexpresszió az egészséges felnőtt humán agyban széles körben elterjedt jelenség. Az emberi agyban jelentős nemi különbségek észlelhetők a génexpresszióban nem csak a fejlődés korai szakaszában, de később az időskorban is. Továbbá a nemileg dimorf agyi génexpresszió regionális specifitást mutat: egyik területen magasabb lehet, mint a másiknál (Arnold et al., 2004; Lentini et al., 2012; Johansson et al., 2016; Naumova et al., 2013).

Az összes agyterületet figyelembe véve a férfiaknál több genetikai variáció figyelhető meg, mint a nőknél. Különbségek vannak abban is, hogy a gének mely kategóriája érintett jobban. A férfi agyra jellemző, hogy az életkorral csökken a katabolikus és anabolikus kapacitás, ami az energia produkcióban, protein szintézisben és transzportban érintett gének alulregulációjával (down-regulation) jár. Az életkorral járó fokozott immun aktiváció mindkét nemre jellemző, azonban a női agyban ez kifejezettebb (Berchtold et al., 2008).

Egyértelmű bizonyítékok állnak rendelkezésre, melyek azt mutatják, hogy a nemi szelekció számos faj esetében hozzájárult a génexpresszióban észlelhető nemi különbségek kialakulásához (Geary, 2021). Azok a gének, melyek erőteljesebben expresszálódnak a férfiaknál általában újabb keletű nemi szelekcióval kapcsolatosak, ami összhangban van azzal a megfigyeléssel, hogy a hímek intenzívebb szexuális szelekciónak vannak kitéve, mint a nőstények (Geary, 2021).

[1] Az említett genetikai mechanizmusokat illetően lásd alább részletesebben.

Genetikai mechanizmusok, melyek nemi különbségeket eredményeznek

 Y-kromoszóma jelenléte

Az Y-kromoszóma nem homológ szakaszán levő gének csak a férfiaknál fordulnak elő. A legfontosabb közülük a herét meghatározó gén (SRY), mely a here-határozó TDF transzkripciós faktort kódolja (Blecher &, Erickson, 2007; Czech et al., 2013; McCarthy et al., 2017). Az utóbbi dönti el, hogy az embrió prekurzor sejtjei a herében található Sertolli sejtekké (a spermiumokat képző sejtek), vagy a petefészekben előforduló follikuláris sejtekké differenciálódnak. Más szóval az SRY gén határozza meg az egyed hím mivoltát. Az Y-kromoszóma (SRY gén) mindig kialakítja a férfi nemet, még akkor is, ha több X-kromoszómával együtt fordul elő, igaz, ilyen esetben nem fejlődik ki teljes értékű férfi fenotípus, ugyanis a normális férfi fenotípus kialakulásához számos további genetikai és hormonális hatás szükséges. Az Y-kromoszóma hiánya női nemet eredményez (Klug et al., 2016). Részletesebben lásd a Humán Ivarfejlődés fejezetben.

 Fontos kiemelni, hogy az Y-kromoszóma génjei nem csak a herében, hanem a nem gonadális szövetekben is kifejeződnek (Arnold, 2017; McCarthy et al., 2017). Így az SRY a felnőtt férfiak agyában is expresszálódik, például a mediális hypothalamusban, a frontalis és temporalis cortexben (Mayer et al., 1998). Közvetlenül szabályozza a dopamin szintézisét és az ezzel kapcsolatos, dopamin-függő funkciókat, például az akaratlagos mozgásokat (Loke et al., 2015), direkt hatást gyakorol a nigrostriatális pálya dopaminergikus agysejtjeinek biokémiai jellegzetességeire és az irányításuk alatt álló specifikus motorikus viselkedésformákra.

Az SRY génről kimutatták, hogy hatással van a kéregvastagságra, többek között azokban a régiókban fejeződik ki, melyek összefüggésbe hozhatók a magasabb intelligenciával (Narr et al., 2007; Markham et al., 2003; Jangravi et al., 2013). Ez azt jelenti, hogy ez a férfispecifikus hatás, mely közvetlen befolyással bír az agyra, csakis hímnemű egyedekben kódolva létezik, az Y-kromoszómán levő gének (mint az SRY) csak a férfineműek agyában fejeződnek ki (Czech et al., 2013; McCarthy et al., 2017).

Ahogy azt már említettük, a 27 MSY gén közül 11 fejeződik ki az agyban (Maan et al., 2017). Post mortem vizsgálatok szerint az Y-kromoszóma nem kódoló régióinak legalább 20%-a expresszálódik az agyban (Kopsida et al., 2009).

Szignifikáns összefüggésről számoltak be az Y-kromoszóma bizonyos haplocsoportjai és a férfiakra jellemző egyes viselkedésminták, például az agresszió (Shah et al., 2009) vagy az alkoholfüggőség (Kittles et al., 1999) között. Az Y-kromoszómán található gének tehát közvetlen hatást gyakorolnak az agy fejlődésére és funkcióira és ily módon forrásai lehetnek a molekuláris, strukturális, viselkedésbeli és kognitív nemi dimorfizmusnak (Vawter et al., 2004).

 

Két X-kromoszóma

X-kromoszóma inaktiváció. Dóziskompenzáció.

A nők két X-kromoszómával rendelkeznek, de epigenetikai mechanizmusoknak köszönhetően csak az egyik X-kromoszómán levő gének kerülnek kifejeződésre. Ezt a jelenséget dóziskompenzációnak hívják. A dóziskompenzáció akadályozza meg, hogy az X-kromoszomális gének nőkben kétszer akkora dózisban íródjanak át, mint férfiakban. Két X-kromoszóma jelenléte egy hosszú nem kódoló RNS molekula, az X inaktivációs specifikus transzkript (XIST) expresszióját váltja ki. Ezen RNS expressziója elengedhetetlen az X-inaktivációhoz (Arnold, 2017).

A transzkripciós lecsendesülésre a női embrió fejlődésének korai szakaszában kerül sor, amikor még csak néhány ezer sejtből áll (blastocysta stádiuma). Ekkor az X-kromoszómák egyike minden egyes testi sejtben jelentős mértékben kondenzálódik – heterokromatin struktúrát vesz fel. A kondenzálódott X-kromoszóma fénymikroszkóppal is jól látható az interfázisban lévő sejtekben. Ezt a mikroszkóppal is jól látható, kondenzálódott kromoszómát nevezik Barr-testnek. A férfiaknak nincs Barr-testük. Ezért a sejtenkénti X-kromoszóma száma mindig egyenlő a Bár-testek számával plusz egy (Kun, 2000; Klug et al., 2016).

Mozaikosság

 A nőknél az embrionális fejlődés korai szakaszában véletlenszerűen vagy az apai, vagy az anyai X-kromoszóma inaktiválódik (Chow et al., 2005; Brown & Greally, 2003). A férfiak az X-kromoszómájukat csak az anyjuktól tudják örökölni. A random X-inaktivációnak köszönhetően egy női szervezetben lesznek olyan sejtek (kb. 50%), amelyekben az anyai, és lesznek olyanok (kb. 50%), amelyekben az apai eredetű X-kromoszómáról származó gének fejeződnek ki. Ezt a jelenséget mozaikosságnak vagy mozaicizmusnak nevezik (Boumil & Lee, 2001; Migeon, 2006, 2007; Ratnu et al., 2017). Ily módon a nőknél az X allélok polimorfizmusával kapcsolatos mozaicizmus hozzá kell, hogy járuljon az agyi funkciókban levő nemi különbségek kialakulásához.

 

Az X-inaktiváció azonban nem mindig random, bizonyos szövetekben mindig csak az egyik – mondjuk mindig csak az apai – X-kromoszóma inaktiválódik, ahogy ez a placenta esetében figyelhető meg (Tan et al., 1995; Gregg et al., 2010b).

Gének, melyek elkerülték az X-kromoszóma inaktivációját

 Kezdetben úgy vélték, hogy nőknél az egyik X-kromoszóma teljes egésze inaktív, de ma már tudjuk, hogy az inaktiváció nem terjed ki az egész X-kromoszómára, például a pszeudoautoszomális PAR-régiók sohasem inaktiválódnak (Berletch et al., 2011; Colaco Modi, 2018). Az X-kromoszómához kötött gének mintegy 15%-a részben, vagy teljesen elkerüli az inaktivációt, és a gének további 10%-ának az inaktiváció mértéke eltérő az egyes inaktív X-kromoszómákban (Oláh É et al., 2015; Arnold et al., 2016; Carrel & Willard, 2005; Angelopulou et al., 2006; Klug et al., 2016; Balaton et al., 2018).

Tehát az X-kromoszómán levő gének különböző mértékben expresszálódhatnak a két nemnél. Azok a gének, melyek elkerülték az inaktivációt nagyobb mértékben expresszálódnak a nőknél, mivel mind az aktív, mind az inaktív X-kromoszóma allélok kifejeződése megtörténik (Berletch et al., 2011; Disteche, 2012). Ez a magasabb expresszió feltehetően szintén hozzájárulhat a fenotípusbeli nemi különbségekhez (Arnold, 2017).

Több génnek, mely elkerülte a második X-kromoszóma inaktivációját funkcionális homológja van az Y-kromoszómán (pseudoautosomalis régió), számos közülük azonban nem rendelkezik ilyennel, ami dózishatások létrejöttének ad lehetőséget (Lenroot & Giedd, 2010; Gardiner & Swain, 2015).

Bár a legtöbb gén stabil inaktiválódási mintázattal rendelkezik, néhány génnek az X-inaktiváció elkerülése szövetspecifikus különbségeket mutat (Brown & Greally, 2003; Berletch et al., 2011). Egyes X-inaktivációt elkerülő génekről ismert, hogy szerepet játszanak az agyfejlődésben és olyan agyi funkciókban, mint a synaptogenesis, ami felveti annak a lehetőségét, hogy ezek a gének részt vesznek az agy nemi differenciációjában. Az X-inaktivációt elkerülő gének expressziójában észlelt nemi különbség egyes agyi régiók között eltérő lehet és az életkorral is változik (Xu & Disteche, 2006; Lentini et al., 2012).

Mivel a nőknél az X-kromoszómán levő gének jelentős része elkerüli az inaktivációt, Carrell és Willard (2005) szerint ez a genom fehérjét kódoló részében a két nem között oly nagy különbséget eredményez, hogy véleményük szerint nem egy emberi genomról, hanem sokkal inkább külön férfi és külön női genomról kellene beszélni[1]. Arnold és Luis (2012) pedig ennek kapcsán bevezette a „szexom” fogalmát, ami alatt a két nem között létező összes genetikai különbséget értették.

Szülői (genomikus) imprinting és az X-kromoszómán levő imprinting speciális esete

A genomikai imprinting az az epigenetikai folyamat, amely biztosítja, hogy egyes gének attól függően expresszálódjanak, hogy melyik szülőtől származnak. Ha az apától örökölt allél imprintált, azaz metilációval elcsendesített, csak az anyától örökölt allél expresszálódik, és fordítva: amennyiben a gén csak akkor fejeződik ki, ha azt az egyed apjától örökölte, akkor a gén anyai imprintinget szenvedett (Barlow & Bartolomei, 2014; Bartolomei & Ferguson-Smith, 2011; Lapage et al., 2013).

A szülői imprintáltság következménye az, hogy az érintett gén úgy viselkedik, mintha hemizigóta[2] lenne, holott két kópiában van jelen a sejtekben. A normál és az imprintált gének nem a nukleotidjuk sorrendjében különböznek egymástól, hanem az utóbbinál egyes citozin bázisokon metil (- CH3) csoportok vannak. Ha egy apa egy olyan imprintált gént ad tovább gyermekének, amit ő az édesanyjától örökölt, akkor az adott gén az apában anyai imprintinget hordoz, de az ő gyerekébe már apai imprintinggel kerül át. Ez azt jelenti, hogy az imprinting reverzibilis. Vagyis az X-inaktivációhoz hasonlóan, a szomatikus sejtekben a mitótikus osztódások során az imprintinget eredményező epigenetikus jel, illetve mintázat változatlan formában öröklődik tovább, de a csírasejtekben az eredeti örökölt mintázat letörlődik, és az egyed nemének megfelelő új, női vagy férfi epigenetikus mintázat, imprinting épül fel (Falus et al., 2013). A here spermium-képző Sertoli-sejtjeiben minden imprintálás kitörlődik, majd újraíródik az apai mintázat szerint. Hasonlóan, a petefészek petesejt-képző sejtjeiben minden imprintálás kitörlődik, majd újraíródik az anyai mintázat szerint. Az eredmény az lesz, hogy az utódokban az érintett gének egyik alléja inaktív lesz (Dulac, 2010). 

A természetes kiválasztódás különböző mértékű expressziót részesít előnyben attól függően, hogy az előző generációban a gén melyik nemtől származott (Haig, 2004, 2014). A rokonszelekciós elmélet a genomikus imprintigre úgy tekint, mint egy olyan mechanizmusra, amivel meg lehet változtatni a gén dózishatását. Eszerint az imprinting azért alakult ki, mert a gén dózishatása különböző mértékben érinti az anyai és az apai leszármazási ág rátermettségét (Patten et al., 2014; Haig, 2014). Ezen elmélet szerint a szülői genomok közötti konfliktus az utódokban az anyai források szétosztásából fakad (Wilkins & Haig 2003), az anyailag expresszálódott gének hajlamosak csökkenteni, a paternálisan kifejeződött gének pedig inkább fokozzák az anyai források iránti igényt. Az apailag expresszálódó gének elősegítik az újszülötteknél a szoptatást és a növekedést, míg az anyailag expresszálódó gének csökkentik az újszülött növekedését és fokozzák a metabolikus rátát újszülötteknél és felnőtteknél. A paternálisan kifejeződő gének, úgy tűnik, részt vesznek a pubertás, valamint a reproduktív és a szülői magatartás szabályozásában. Érdekes módon a maternálisan expresszálódott gének döntő szerepet játszanak az emocionális és kognitív viselkedés pozitív és negatív szabályozásában (Perez et al., 2016). Ez az eredmény alátámasztja Haig modelljét: az anyához és a többi utódhoz való viszony tekintetében az apai gének (anyai imprintáció) a kompetitív, míg az anyai gének (apai imprintáció) a kooperatív viselkedést támogatják (Haig, 2004).

Bár a genomikus imprintingnek kitett gének száma eléggé limitált (Tycko és Morison, 2002azt írja, hogy <1%; Ho-Shing és Dulac, 2019; Deák, 2014 szerint száz körüli; Lassi és Tucci, 2019 200 körüli értéket ad meg), úgy tűnik, alapvető szerepet játszanak a magzati fejlődésben, a méhlepény növekedésében, a sejtszaporodásban, a születés utáni növekedésben, metabolizmusban, thermogenesisben, vagyis az élet lényegét jelentő folyamatokban, de közvetlen kapcsolatban állnak a daganatnövekedéssel is (Kosztolányi, 2010; Tunster et al. 2013; Lassi & Tucci, 2019; Ho-Shing & Dulac, 2019). Érdemi hatással bírnak a viselkedésre is (Keverne, 2013), mivel számos közülük döntően az agyban expresszálódik (Davies, 2010), és egy részükről feltételezik, hogy fontos szerepet tölt be a neuropszichiátriai zavarok etiológiájában (Wilkinson et al., 2007; Lapage et al., 2013). Hibás genomikus impritingre derült fény például Prader–Willi és Angelman szindrómában (Ho-Shing O & Dulac C, 2019). Mindkettő mentális retardációval jár.

A szülői imprinting, akár az X-kromoszómát, akár az autoszómákat érinti, az agy funkcionális és morfológiai változatosságának egy további forrása (Davies et al. 2008; Bartolomei, 2009; Paus, 2010; Dulac, 2010;  Barlow & Bartolomei, 2014). Továbbmenve: a genomikus imprinting magyarázatot nyújt az ivaros szaporodás lényegére, arra, hogy emberi élet nem jöhet létre szűznemzéssel: szükség van mind női, mind férfi epigenetikai mintázatú ivarsejtekre (Kosztolányi, 2010).

A nemi kromoszómák a genomikus imprinting érdekes esetét jelentik, mivel az X-kromoszómán az imprintált gének expressziója nemtől függő módon mehet végbe és hozzájárulhat a nemi dimorfizmushoz (Davies, 2010; Gregg et al., 2010a; Lapage et al., 2013; Isles et al., 2006). Mi több az adatok azt mutatják, hogy az agyban az X-kromoszóma génexpressziójára gyakorolt genomikus imprinting alapvető régiófüggő különbségeket eredményezhet (Lapage et al., 2013).

Az XX sejtek két X-kromoszómát tartalmaznak és mindkét szülőtől származó imprinteket, azonban az XY sejtekben a X-kromoszóma csak anyai imprinttel rendelkezik. Ez az imprintált gén expressziójában nemi különbséget eredményezhet valamelyik irányban (Babak et al., 2015; Bonthuis et al., 2015). Amennyiben egy X-kromoszómán levő gén akkor csendesedik el, ha az anyától származik, nagyobb mértékben fog expresszálódni XX, mint az XY egyéneknél, azonban az a gén, mely akkor inaktiválódik, ha az apától öröklődik, nagyobb mértékben fog kifejeződni az XY, mint az XX szövetekben (Arnold, 2017).

 Alternatív splicing

 Az eukaryota gének általában ún. megszakított gének, azaz a gén elsődleges átírási termékéből jelentős szakaszok (intronok) kiesnek és a megmaradó szakaszok (exonok) összeillesztésével (splicing) alakul ki a végleges, fehérjét kódoló messenger-RNS molekula. A splicing az ún. spliceosomákban megy végbe, melyek fehérjéből és a magban előforduló kisméretű RNS molekulákból állnak (Deegan & Engel, 2019).

A gének jelentős hányadánál, az intronok kiesése, illetve az exonok összekapcsolódása többféleképpen valósulhat meg, így ugyanazon génről különböző messenger-RNS-ek keletkezhetnek és többfajta RNS és fehérje is képződhet. A jelenség angol neve alternative splicing, ami magyarra kb. úgy lehetne lefordítani mint váltakozó vágás-ragasztás.

Az alternatív splicing eredményeképpen képződő receptor, ioncsatorna, enzim, jelátviteli fehérje, strukturális fehérje (sejtváz, sejtadhézió) formáknak eltérőek lehetnek a funkcionális tulajdonságai, lokalizációja, membrán kötődése és interakciói (Szabó, 2016). Számos gén esetében ismeretes, hogy az egyedfejlődés különböző szakaszaiban, illetve különböző szövetekben más-más típusú vágás-ragasztás történik és ennek következtében más fehérje szintetizálódik ugyanarról a génről (Venetianer, 2011; Wang et al., 2015). Ily módon az alternatív splicing a genetikai diverzitás egyik fontos forrása. Különösen igaz ez a humán genomra, amely az alternatív splicinggal képes arra, hogy sokkal több fehérjét szintetizáljon annál, mint amennyi a közel 20 000 fehérjét kódoló génjétől elvárható volna. A humán gének több mint 95%-a alternatív splicingon megy keresztül. Karlebach és mtsai (2018) 532 személytől nyert 9011 minta alapján, a Genotype-Tissue Expression (GTEx) adatbank felhasználásával, mely 53 féle szövet vonatkozásában tartalmaz adatokat, 4135 gén esetében találtak nemi különbséget az expresszióban és 5925 esetben észleltek nemi különbséget az alternatív splicingban.

Az emlősöknél az alternatív splicingnak kulcsfontosságú szerepe van a nemi determinációban (Planells et al., 2019), valamint több fajnál a szexuálisan dimorf szövetekben a nemi különbségek fenntartásában is fontos szerepet játszik (Grmai et al., 2018). Ily módon az alternatív splicing szabályozásában levő különbségek fontos hajtóerejét képezik a humán evolúciónak (Blekhman et al., 2010).

A nemi különbségek kialakulásához hozzájáruló egyéb genetikai mechanizmusok

 Arnold (2017) a nemi különbségek kialakulásában további genetikai mechanizmusok szerepét is felveti. Így egyes bizonyítékok arra utalnak, hogy az inaktív X-kromoszóma jelenléte az XX, de nem az XY sejtekben indirekt hatással bírhat az autoszomális gének expressziójára. Ily módon a férfiak és nők átlagban eltérhetnek egymástól az autoszomális allélok mennyiségében, ami a férfi és női átlagos fenotípus közötti távolság növelését fogja eredményezni.

Elképzelhető, hogy egyes autoszomális allélok adaptívabbak lehetnek az egyik nemnél, mint a másiknál, ami szex-specifikus vagy nemi jellegzetességeket mutató funkciókhoz és betegségekhez vezethet.

A mitokondriális genom női leszármazási vonalon, anyától lánygyermekéig öröklődik. Ez lehetővé teszi, hogy a mitokondriális allélok úgy szelektálódjanak, hogy az kedvező legyen a nőneműeknek, de káros a férfineműek számára, mert ami kedvezőtlen a férfiak számára, az nem fogja befolyásolni a női utódok rátermettségét. Az ilyen mitokondriális génekben levő változatosságnak az lehet a következménye, hogy bizonyos fejlődési rendellenességek és betegségek nagyobb mértékben fogják súlytani a férfiakat (Arnold, 2017).

[1] A szerzők ezt a különbséget akkor 1-2%-osnak becsülték.

[2] Amikor egy gén – egy egyébként diploid élőlényben – csak egy példányban, csak az egyik kromoszómán van jelen.

A korai epigenetikai és környezeti hatások jelentősége

Bizonyítékok szólnak amellett, hogy az epigenetikai mechanizmusok, beleértve a DNS metilációt, hiszton modifikációt és a nem kódoló RNS molekulák általi szabályozást, hozzájárulnak az emlős agyban és viselkedésben található számos nemi különbség kialakulásához (McCarthy & Nugent, 2013; Sweatt, 2013; Nugent et al., 2015; Forger, 2016; Chen & Xue, 2016; Ratnu et al., 2017; Walker & Gore, 2017; Wang et al., 2017; Wei et al., 2017; Adhya et al., 2018). Ezek az epigenetikai változások nem csak a neuronokat, hanem más, idegrendszerben található sejteket is érintenek, például az asztrocitákat (Mong et al., 1996; Mong & McCarthy, 1999) és a mikrogliát (Lenz et al., 2013).

A DNS metiláció az agyban rendkívül dinamikus, különösen, ami a neuronális plaszticitással kapcsolatos géneket illeti (Baker-Andresen et al., 2013). A citozinbázisok közvetlen metilációja a génexpresszió repressziójához vezet.

Mint ismert, a magzati emlős agy női fenotípus irányában fejlődik, hacsak a szenzitív perinatális időszakban nincs kitéve gonadális hormonhatásoknak. A tesztoszteron (vagy metabolitjának) szerepe a szexuális differenciáció során nem az, hogy stimulálja a hímspecifikus gének expresszióját, hanem egy olyan gátlás eltávolítása, amely megakadályozza ezt a kifejeződést. Nugent és mtsai (2015) kimutatták, hogy a szexuálisan dimorf preoptikus areában (POA) a gonadális szteroidok primer hatásaikat a DNS metil-transzferáz (Dnmt)[1] aktivitásának redukciója révén fejtik ki, aminek következtében csökken a DNS metiláció és a maszkulinizációért felelős gének epigenetikai represszió alól való felszabadítása történik. A Dnmt farmakológiai gátlása – a gonadális szteroidok hatásaihoz hasonlóan – nőstényeknél a neuronális markerek maszkulinizációját és a hímekre jellemző szexuális viselkedés megjelenését eredményezi. Az agy feminizációját a maszkulinizációért felelős gének DNS metiláció általi aktív szupressziója tartja fenn (Nugent et al., 2015).

Kimutatták, hogy a hisztonok deacetilációja a korai posztnatális időszakban szintén szerepet játszik az agy maszkulinizációjában. A hiszton deacetiláz (HDAC) aktivitás gátlása ebben az időszakban a férfiaknál az agy maszkulinizációjának felfüggesztését eredményezi: a határcsík ágymagjának (bed nucleus of the stria terminalis, BNST) a strukturális nemi dimorfizmusa eliminálódik és felnőttkorban a hím specifikus szexuális viselkedés redukálódik. Leírták, hogy a preoptikus területen (POA) az α-ösztrogén receptorokkal (ERα) kapcsolatban levő hisztonok és az aromatáz gén promóterek a két nemnél különböző módon acetilálódnak[2] (Matsuda et al., 2012).

Az is kiderült, hogy a génexpresszió befolyásolására a nők és a férfiak az epigenetikai modifikációk eltérő kombinációit használják, még abban az esetben is, amikor a génexpresszióban nincs különbség a két nem között (Forger, 2016).

 

Bár az emlősöknél a nemi különbségek a genomból erednek és már közvetlenül a fogantatás után jelen vannak, több szerző hangsúlyozza, hogy embernél a gyermek születésétől kezdve olyan környezetben találja magát, melyet nagymértékben a társadalomban kialakult nemi szerepek határozzák meg. Ily módon a fiúk és lányok kezdettől fogva különböző fizikai és mentális hatásoknak vannak kitéve. Elvileg mindez szintén hozzájárulhat az agyban észlelhető funkcionális nemi különbségekhez (McCarthy & Arnold, 2011; Lippa, 2010). A szociális tényezők lehetséges szerepével a viselkedésben és a személyiségvonásokban észlelhető nemi különbségek kialakulásában, és ennek elméleti hátterével külön fejezetben foglalkozunk.

Régóta ismert, hogy a korai szociális környezet módosíthatja a viselkedésbeli nemi különbségeket[3] (Bao & Swaab, 2011). A szakirodalom tetemes részében kiemelik a korai anyai gondoskodásnak az agyfejlődésre gyakorolt mélyreható hatását. A családi stressz az első 5-7 évben korai nemi éréshez és a nemi élet korai elkezdéséhez, rövid távú párkapcsolatokhoz és alacsony szülői befektetéshez vezet. Ezt patkányokon végzett kísérletek is alátámasztják (Jones & Lopez, 2014:103-118).

Az életesemények, akár negatívak, akár pozitívek, hosszú távú hatásokkal bírnak az egyén kognitív képességeire és viselkedésére. A kedvezőtlen gyermekkori események, mint a traumatikus stressz gyakran nem csak depresszióhoz, szorongáshoz, ellenségességhez, antiszociális magatartáshoz és addikcióhoz vezetnek, hanem metabolikus diszregulációt is képesek okozni felnőttkorban (Weinstock, 2016;  Wang et al., 2017; Hughes et al., 2017; van Steenwyk et al., 2018; Jawaid A & Mansuy, 2019). Ezzel szemben a pozitív életesemények, mint a környezet gazdagabbá tétele a kognitív funkciók javulásával és a depresszióval szembeni ellenállóképességgel (reziliencia) hozhatók összefüggésbe (Rogers et al., 2017, 2019).

A kognitív és viselkedési hatások az agyban a génexpresszióban történt változásokkal járnak együtt, melyek komplex epigenetikai mechanizmusok révén mennek végbe, beleértve a DNS metilációt vagy hidroxi-metilációt, hiszton modifikációkat és nem-kódoló RNS-ek általi szabályozást (Bohacek & Mansuy, 2015). A dinamikus életesemény-függő epigenetikai reorganizációról, különös tekintettel a poszttranszlációs hisztonmodifikációkra és a DNS citozin metilációjára, újabban kimutatták, hogy kulcsfontosságú szabályozója a legkülönbözőbb idegrendszeri folyamatoknak, beleértve a kogníció számos területét, a memóriát, motoros funkciókat, döntéshozatalt, stresszre adott választ, neuropathológiát, neurodegenerációt, percepciót, egzekutív funkciókat, addikciót és szerzett viselkedésbeli változásokat (Sweatt, 2019).

 

Azonban az egyén pszichológiai tulajdonságaira nem csak a szociális, hanem a biológiai környezeti tényezők is hatással vannak. Ráadásul az utóbbiak már az intrauterin időszakban megfigyelhetők.

Állatkísérleti modellek és humán epidemiológiai elemzések azt mutatják, hogy a hiányos anyai (és korai posztnatális) táplálkozás hatással van felnőttkorban számos egészségi állapotot befolyásoló rizikófaktorra, olyanokra, mint a hypertonia, inzulin rezisztencia, obesitas, vagyis amit jelenleg metabolikus szindrómaként szokás említeni (McMillen & Robinson, 2005). Állat- és humán vizsgálatok szerint a táplálkozáson kívül epigenetikai módosulást okoznak a különféle környezeti toxikus anyagok is, pl. fémek (arzén, kadmium, ólom, nikkel, króm), benzin, biszfenol-A (műanyag tárgyak additív komponense), endokrin diszruptorok (diethylstilbestrol, DES) vagy a táplálék-kiegészítőként használt genisztein (Dolinoy & Jirtle, 2008; Kosztolányi, 2010; Csaba, 2017; Ságodi et al., 2018).

Ezek a környezeti tényezők befolyásolni tudják a férfi és nőnemű újszülöttek közötti fenotípusbeli különbségeket. Fontos megfigyelés, hogy a férfi és női embrió a terhesség korai szakaszában eltérő fogékonyságot mutat a környezeti hatások iránt, ami szöges ellentétben áll azzal a korábban uralkodó nézettel, mely szerint a gonadogenesis előtti időszakot nemileg semleges fejlődés jellemzi (Deegan & Engel, 2019). Patkányoknál a vemhesség alatti maternális stressz bizonyított demaszkulinizációs hatással bír a hím utódok egyes agyi régióira nézve (Verhaeghe et al., 2022) és károsítja a felnőtt hím patkányok szexuális viselkedését (Wang et al., 1995; Teodorov et al., 2006)[4].  Ezzel analóg jelenséget nőstény patkányoknál nem figyeltek meg.

[1] A DNS metiláció elindítását és fenntartását a DNS metil-transzferázok (Dnmts) családja látja el, melyek közül kettő, a Dnmt1 és a Dnmt2 gazdagon expresszálódik az agyban (McCarthy et al., 2009; Klug et al., 2016: 480-488).

[2] A hisztonmodifikáció (pl. foszforilació, metilació, acetilació) a módosítás típusától és az érintett oldallánctól függően a transzkripció aktivációját és gátlását egyaránt eredményezheti (McCarthy et al., 2009; Klug et al., 2016: 480-488).

[3] Ezen hatások közül számos epigenetikailag mediált lehet.

[4] Állatkísérleti vizsgálatokban stresszorként gyakran picrotoxint alkalmaznak, mely vemhes állatokban kémiai stresszt idéz elő és kortikoszteronszint emelkedést okoz. A picrotoxin GABAA receptor antagonista, nem változtatja meg a tesztoszteronszintet és nem károsítja a nemi szervek fejlődését.

A teljes szöveg itt tölthető le:

Az Emberi Agy és Elme Változatossága

info@gender-nem.hu
+1 800 321 443

Fejezetek

Connect