A szexuálisan szaporodó fajoknál a fejlődő agy ivari differenciáción megy keresztül. A szexuális tulajdonságok morfológiai jegyeinek kialakulása jelentős mértékben a nemi hormonok korai fejlődési (prenatális és neonatális) időszakban végbemenő organizációs hatásaiknak tulajdonítható. A hormonok, gének, környezeti hatások és a fejlődésben levő agysejtek közötti interakció eredményeként létrejövő regionális agyi különbségek képezhetik az alapját a felnőttkori viselkedésbeli nemi dimorfizmus széles spektrumának (pl. szexuális viselkedés, nemi identitás, szexuális orientáció, agresszió és kogníció).
Jelen fejezetben összefoglaljuk az agy nemi differenciációjával kapcsolatos releváns irodalmi adatokat. Ismertetjük a hormonok organizációs és aktivációs hatásait. Bemutatjuk az androgének nemi differenciációban játszott kulcsszerepét, valamint szót ejtünk az aromatizációs hipotézisről. Megvizsgáljuk, hogyan megy végbe a nemi különbségek prenatális és neonatális periódusban történő programozása, hogyan történik a maszkulinizáció, feminizáció és defeminizáció folyamata, és mit értünk a kritikus időszakok alatt. Áttekintjük, melyek a nemi differenciáció által leginkább érintett agyterületek és milyen celluláris és molekuláris mechanizmusok állnak az organizációs hatások hátterében. Továbbá kitérünk a genetikai és epigenetikai hatások jelentőségére is.
Bevezetés
Miután a nemi mirigyek kialakulása a terhesség első harmadában megtörtént, a herékben megindult az androgének termelése. A korai fejlődési időszakban a hormonok (embernél a tesztoszteron, rágcsálóknál általában az ösztradiol) permanens (organizációs) hatásai irreverzibilis szex-specifikus különbségeket hoznak létre a szövetekben, amit hagyományosan nemi differenciálódásnak neveznek (Arnold, 2017).
A nemi különbségek számos morfológiai, fiziológiai és viselkedési tulajdonságot érintenek. Az előbbiekhez tartozik például a végtagok hosszú csontjainak hossza (van der Eerden et al., 2002; Martin & Nguyen, 2004), és különösen a kéz mutatóujj/gyűrűsujj relatív aránya (Brown et al., 2002 ; Grimbos et al., 2010; Breedlove, 2010; Williams et al., 2000; Hisasue et al., 2012), az anogenitális távolság (Fowler et al., 2011; Huang et al., 2009; 2004; Sathyanarayana et al., 2010; Manning, 2011; Thankamony et al., 2009, 2016; Swan et al., 2005; Papadopoulou et al., 2013; Eisenberg et al., 2013; Dean & Sharpe, 2013), a nucleus suprachiasmaticus (Swaab & Hofman, 1990), a commissura anterior (Allen & Gorski, 1992) és az elülső hypothalamus harmadik interstitialis magjának (INAH-3) mérete (LeVay, 1991; Byne et al., 2001; Gooren & Byne, 2017). Az élettani nemi dimorfizmus példájaként említhető az otoakusztikus emisszió (Burke et al., 2014; McFadden & Pasanen, 1998), a szempislogás (Sforza et al., 2008) és a feromonokra adott válasz (Savic et al., 2001, 2005; Berglund et al., 2006; Gooren, 2006; Baum, 2009). A viselkedési nemi dimorfizmushoz sorolható az agresszióban (Pellegrini & Smith, 1998; Archer, 2004; Van Oers et al., 2005; Eibl-Eibesfeldt, 2007: 268; Hyde, 2014; Björkqvist, 2018; Byrd-Craven & Geary, 2018) és a vizuospaciális képességekben (Linn & Petersen,1985; Voyer et al., 1995; Collins & Kimura, 1997; Kimura et al., 2000; Lippa et al., 2010; Halpern, 2012; Levine et al., 2016; Boone & Hegarty, 2017; Lynn, 2017) levő különbségek.
Az agy nemi differenciációja a II. trimeszterben veszi kezdetét, ami döntően a nemi hormonok (tesztoszteron vagy ösztrogén) hatásainak köszönhetően megy végbe (Savic et al., 2010). Az emberi magzat agya a tesztoszteron közvetlen hatása révén férfi irányba fejlődik, illetve női irányba alakul ennek a hatásnak a hiányában. Rendszerint a folyamatok koordináltan és összhangban zajlanak, úgy, hogy a genitális nem[1] és a cerebrális nem egybeesik (Garcia-Falgueras & Swaab, 2010; Roselli, 2018). Ezen intrauterin időszak (II-III. trimeszter) alatt történik többek között a nemi identitás, szexuális irányultság és más viselkedési minták, valamint a kognitív képességekben levő különbségek programozása (Roselli, 2018; Garcia-Falgueras & Swaab, 2010).
Mielőtt részletesen rátérnénk az agy nemi differenciációjára röviden felidézzük az emberi agy embrionális fejlődésének fontosabb eseményeit. Az idegrendszer az ectodermából alakul ki. Az agy formálódása az intrauterin időszak 3-4 hetén veszi kezdetét. A 28. napon, amikor az embrió hossza kb. 7 mm, már látható a három primer agyhólyag, a prosencephalon (előagy), mesencephalon (középagy) és rhombencephalon (utóagy).
Az 5-ik héten a prosencephalon telencephalonná (végagy) és diencephalonná (köztiagy), míg a rhombencephalon metencephalonná (hátsóagy) és myelencephalonná (nyúltagy) válik szét. Ennek vázlatos képe az 1. ábrán látható. A kezdetleges agyvelő és gerincvelő hossza ekkor kb. 17 mm. A dorsalis telencephalon gyors növekedésnek indul és belőle lesz a cerebralis cortex (beleértve: szaglókéreg, ill. rhinenceohalon vagy paleocortex, hippocampus vagy archicortex, agyféltekék vagy neocortex), az oldalsó és a III. agykamra (Schoenwolf et al., 2014; Webster & de Wreede, 2016).
[1] Lényeges, hogy a nemi szervek differenciációja sokkal korábban, a terhesség első 2 hónapjában történik.
- ábra. Elsődleges agyhólyagok
Az embrionális időszak végére, azaz a terhesség 8. hetére az agy fejlettsége eléri azt a szintet, amikor az embriók generalizált motoros tevékenységet, ijedtséget, csuklást, végtagok izolált mozgását, fejmozgást képesek végrehajtani.
A 3-ik hónap végén a telencephalon túlnövi a mesencephalont. A ventralis telencephalonból kialakulnak a basalis ganglionok. Az agyvelő és gerincvelő hossza ekkor kb. 78 mm (Cochard, 2012; Schoenwolf et al., 2014; Sadler, 2019).
A diencephalonból formálódik a nervus opticus, hypophysis, thalamus, hypothalamus és a corpora mammilaria. A myelencephalonból medulla oblongata lesz, a metencephalon vetralisan híddá, dorsalisan pedig cerebellummá fejlődik. A mesencephalonból képződik a tectum (colliculi superiori et inferiori), crus cerebri, nucleus ruber, substantia nigra és aqueductus cerebri. A 6-ik hónap végén megjelennek az elsődleges gyrusok (Cochard, 2012; Coward Wells, 2013; Webster & de Wreede, 2016; Sadler, 2019).
Nemi hormonok
A nemi hormonok kémiai szerkezetűk alapján a szteroid hormonok csoportjába tartoznak (a szteroid molekulák bioszintézisének útját a Mellékletben található 2. ábra mutatja). Az endoösztrogének közé tartozik az ösztron (E1), 17-β-ösztradiol (E2), ösztriol (E3) és ösztetrol (E4). Emberben legismertebb gesztagén a progeszteron. Androgének között megkülönböztetjük az erős androgéneket, amilyen a tesztoszteron (T) és 5-dihidro-tesztoszteron (5-DHT), valamint a gyenge androgéneket, mint például az androszténdion (A4), a dehidroepiandroszteron (DHEA) és a DHEA-szulfát (Sziva, 2021).
A nemi hormonok amellett, hogy kiemelt szerepet játszanak a reprodukcióban és a szexualitásban, aktívan irányítják a nemi differenciációt és a szervezet fejlődését. Nélkülözhetetlenek az elsődleges és másodlagos nemi jellegek kialakulásához. Számos élettani folyamatot szabályoznak, többek között hatással vannak a központi idegrendszerre, a viselkedésre és a kognitív funkciókra is (Wass et al., 2014: 297-424; Brinton, 2013; Whirledge & Cidlowski, 2019; Liu & Veldhuis, 2019; McCarthy, 2008; McEwen et al., 2012; Ságodi & Kiss-Tóth, 2016).
Hormonok forrása az agyban
A szteroid hormonok (tesztoszteron, ösztrogének és progeszteron) kisméretű lipidoldékony molekulák, melyek a vér-agy gáton transzmembrán diffúzió segítségével könnyen átjutnak. Ez egy nem telíthető kétirányú folyamat, ami nem függ a transzporter molekuláktól (mint ahogy ezt például a thyroid hormonok esetében láthatjuk). Az agyban mért koncentrációt elsődlegesen a hormonok vérszintje határozza meg (Banks, 2012; Sundstrom Poromaa, 2013).
A nemi hormonok a magzati agyban több helyről is származhatnak: a magzati herékből, a placentából, az anya szervezetéből, valamint ikerterhesség esetén a hormonok a szomszédos embriókból is átjuthatnak a magzatburkon keresztül (Gore et al., 2014), így tesztoszteronhatás nem csak a hímeket, hanem a nőstényeket is érheti. Például Peper és mtsai (2009) vizsgálatában a fiútestvérrel rendelkező kétpetéjű ikreknek – függetlenül a saját neműktől – 9 éves korukban szignifikánsan nagyobb agyi és cerebelláris össztérfogata volt, mint a lány testvérrel rendelkezőknek. Továbbá az agyban a tesztoszteron (és az ösztradiol) a mellékvesékből származó dehidroepiandroszteron (DHEA) lokális metabolizmusa révén is keletkezhet (Zwain & Yen, 1999; Balthazar, 2019), valamint a nemi hormonok (neuroszteroidok) közvetlenül a koleszterinből is szintetizálódhatnak (lásd a Mellékletben a 2. ábrát) (Baulieu, 1998; Tsutsui et al., 1999; Liposits, 2002; Diotel et al., 2018).
Az intrauterin időszak alatt az ösztrogének fő forrása a placenta, ezenkívül az anya ovariuma és mellékvesekérge is termeli (Kaludjerovic & Ward, 2012).
Androgén transzport a vérben
A tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron (DHT) mintegy 2-3%-a található meg szabadon a vérplazmában, a többi plazmafehérjékhez kötött állapotban van. Ilyen fehérje a specifikus szexhormonkötő globulin (SHBG)[1] és a nem specifikus albumin. Az SHBG affinitása az androgének iránt nagy, kapacitása viszont kicsi, míg az albumin kis affinitással, de nagy kapacitással bír. Korábban csak a szabad tesztoszteronnak tulajdonítottak biológiai aktivitást. A jelenlegi nézet szerint azonban a fehérje-kötött tesztoszteron is (disszociációja eredményeként) megjelenik a kapilláris vérben. Ily módon a biológiailag hozzáférhető tesztoszteron (a szabad és az albuminhoz kis affinitással gyengén kötött forma) a teljes tesztoszteron mintegy 35%-át teszi ki (Szarka & Keszler, 2014).
Felnőttkorban a vérben az ösztradiol legnagyobb része szexhormonkötő globulinhoz, illetve albuminhoz kötődik, és mindössze 1–2% van jelen szabad formában. A biológiailag aktív frakciót az albuminhoz gyengén kötött és a szabad ösztradiol együttes mennyisége adja. Az életkorral az SHBG mennyisége megnő, a szabad ösztradiol-szint pedig enyhén csökkenhet az életkor előrehaladtával (Tőke et al., 2014).
A magzat keringésében levő ösztrogént rágcsálóknál az α-fetoprotein köti meg és ezzel megvédi a női magzatok agyát az ösztrogén maszkulinizáló hatásától (lásd aromatizációs hipotézis). Embernél az α-fetoprotein nagyon alacsony kötődési affinitást mutat az öszrogének iránt (Schwartz & Soloff, 1974) és nem köti meg az androgéneket (Lenz & McCarthy, 2010). A humán szexhormonkötő globulin 2,5-szer gyengébben kötődik az ösztradiolhoz, mint a patkányok α-fetoproteinje (Lenz & McCarthy, 2010). Továbbá a humán SHBG 5-, ill. 30-szor erősebben köti meg a tesztoszteront és a DHT-t, mint az ösztradiolt (Hong et al., 2015). Ennek jelentőségét lásd alább.
[1] Sex hormone-binding globulin.
Enzimek az agyban
Az agyban csaknem az összes szteroidogenezisben részt vevő enzim megtalálható (Tsutsui et al., 1999). Expressziójukban fejlődés-, nem-, és régióspecifikus különbségek észlelhetők. A nemi hormonok metabolizmusát befolyásoló enzimek az agyi struktúrák méretére, sejtszámára, a neurális és gliális fenotípusra kifejtett hatásukon keresztül fontos szerepet játszanak a férfi és női agy közötti különbségek kialakulásában (Balthazart et al., 2011; Panzica et al., 2012). Megfigyelték, hogy rágcsálóknál az aromatáz enzim aktivitásának maximuma egybeesik az agy nemi differenciációja szempontjából kulcsfontosságú ún. kritikus időszakkal (George & Ojeda, 1982; Melcangi et al., 1998; Walker & Gore, 2017)[1].
Miután átjutott a vér-agy gáton, a tesztikuláris tesztoszteron az agyban két fő metabolittá alakul: 5α-reduktáz által dihidrotesztoszteronná (DHT) és aromatáz segítségével ösztradiollá (Celotti et al., 1997; Wilson, 1999; Nef & Parada, 2000; Wu et al., 2009; Savic et al., 2010). Ez az enzimatikus átalakítás lehetővé teszi a tesztoszteron számára, hogy az agy célsejtjeiben az androgén és az ösztrogén receptorokon keresztül – a két enzimatikus útvonal relatív aktivitásának függvényében – kontrollálja a maszkulinizációs és feminizációs folyamatokat.
[1] Részletesebben lásd alább.
Hormonreceptorok az agyban
A normális nemi differenciációhoz nemcsak az induktorok megfelelő minősége és mennyisége szükséges, hanem adekvát receptoroknak is rendelkezésre kell állni. A receptorokat kódoló gének mutációja esetén a nemi fejlődés zavart szokott szenvedni. A maszkulinizáció folyamatához elengedhetetlen az androgén receptor, melyet az X kromoszómán lévő gén kódol (Davies & Wilkinson, 2006).
A gonádokban termelt nemi hormonok átjutnak a vér-agy gáton és az agyban a neuronok hormonreceptoraihoz kötődnek (Yang & Shah, 2014), ahol számos celluláris és molekuláris folyamaton keresztül befolyásolják az agyi struktúrákat és funkciót. A hormonreceptorok az élet korai szakaszában történő expressziójának köszönhetően az agy embernél már az első trimeszter végén (McCarthy et al., 2009b), rágcsálóknál pedig az embrionális fejlődés közepe táján (McEwen, 1981; Forger, 2006) képes reagálni a hormonok jelenlétére.
Míg korábban sokáig kizárólag a reproduktív funkciók szabályozásában résztvevő hypothalamusra tekintettek úgy, mint a nemi hormonok hatásainak kitett struktúrára, jelenleg általánosan elfogadottnak számít, hogy az egész agy célpontja és egyben forrása is a nemi hormonoknak (Acaz-Fonseca et al., 2016; McEwen & Milner, 2017; Zárate et al., 2017). A szteroid hormonok szerte az agyban megtalálhatók és jelen vannak mind a nukleáris, mind a nem nukleáris térben, beleértve a mitokondriumokat (Kelly & Levin, 2001; Boulware et al., 2007; Psarra & Sekeris, 2008; Simpkins et al., 2008; Rettberg et al., 2014; McEwen & Milner, 2017). Ugyanakkor a hormonreceptorok eloszlása az agyban nemi különbségeket mutat (Savic et al., 2010). Felnőtteknél azokban az agyi régiókban, ahol a legmagasabb az ösztrogén és androgén receptorok sűrűsége, ott észlelhető a legnagyobb nemi dimorfizmus (Goldstein et al., 2001). A szexuálisan dimorf agyi régiókban (pl. basalis ganglionok, hypothalamus, amygdala, hippocampus és cerebellum) a nemi hormonok receptorainak magas száma mutatható ki (Simerly et al., 1990; Cameron, 2001; Goldstein et al., 2011). Számos, a hypothalamusszal összeköttetésekkel rendelkező agyi területen jelentős mennyiségben mutatható ki egyik vagy másik nemi hormonreceptor. Ezek közül a legjelentősebbek a határcsík ágymagja (bed nucleus of the stria terminalis, BNST), a nucleus tractus solitarii egyes részei és a nucleus parabrachialis (Lenroot & Giedd, 2010).
A hormonreceptorok típusai (nukleáris és szinaptikus receptorok)
A szteroid hormonok hatásaikat két egymástól eltérő módon fejthetik ki, a klasszikus nukleáris (genomikus) és sejtfelszíni (nem genomikus) receptorokon keresztül (Walters & Nemere, 2004; Alexander et al., 2016; McEwen & Milner, 2017; Adhya et al., 2018 ). Mindkét receptortípus megtalálható az agyban (Matsumoto et al., 2003; Adhya et al., 2018; Rettberg et al., 2014). Így a neuronok esetében a sejtmagban és a pre- és posztszinaptikus, valamint mitokondriális membránon is találhatók szteroid mag-, illetve membránreceptorok, de a gliasejtekben is előfordulnak nemi hormonreceptorok (McEwen & Milner, 2017). Számos esetben ugyanaz a receptor-molekula eltérő funkcióval rendelkezik attól függően, hogy a sejtmagban vagy a membránon helyezkedik el (McCarthy et al., 2017).
A szteroid receptorok tehát egyfelől ligánd-függő transzkripciós faktorokként működnek és hatásaikat intracelluláris szignalizációs útvonalakon keresztül fejtik ki (Wang et al., 2014). Így a nemi hormonok, beleértve az ösztrogént, a progeszteront és az androgént, a sejtproliferációra, differenciálódásra és homeosztázisra gyakorolt biológiai hatásai a megfelelő nukleáris receptoraikhoz való kötődésük útján valósulnak meg (Weigel & Moore, 2007). Az androgén és ösztrogén receptorok a nukleáris receptor szupercsalád tagjai, melyek a citoplazmán belül helyezkednek el és a sejtmagba való transzlokációjuk után transzkripciós szinten célzottan gének szabályozásában vesznek részt (Mangelsdorf et al., 1998). Amikor például ösztrogén kötődik hozzájuk, receptor-ligánd komplexum képződik, mely dimerizálódik és transzlokálódik a sejtmagba, ahol a DNS-en az ösztrogén választ biztosító elemekhez (ERE) kötődnek, melyek specifikus géneket transzaktiválnak vagy gátolnak. A gén transzkripciójának szabályozása (genomikus hatás) ily módon néhány órától több napig is eltarthat (Tata, 2002; Wang et al., 2014; Almey et al., 2015; Adhya et al., 2018).
Másfelől pedig amellett, hogy ligandum által aktivált nukleáris transzkripciós faktorként működnek a géntranszkripció szabályozásában, ezekről a receptorokról kimutatták, hogy transzkripciós aktivitásuktól függetlenül részt vesznek a nem genomikus jelátviteli útvonalak aktiválásában (Boonyaratanakornkit & Edwards, 2007). Így androgén és ösztrogén receptorokat találtak a sejtmagon kívül is, például membránokon, dendritikus tüskéken és a neuronok preszinaptikus végződésein (Lösel & Wehling, 2003; Hammes, 2003; Wehling & Lösel, 2006; Srivastava et al., 2013; Adhya et al., 2018). A sejtmembránon elhelyezkedő receptorok a hormon kötődése után rapid (másodpercekig, percekig tartó) nem genomikus intracelluláris jelátviteli útvonalakat aktiválnak (Liposits, 2002; Lösel & Wehling, 2003; Alexander et al., 2016). A tesztoszteron és az ösztrogének állatkísérletekben megfigyelt azonnali, kináz-mediálta hatásait (Hammes et al., 2003), melyek függetlenek voltak az intrauterin és korai posztnatális időszak alatt történt nemi programozástól, humán vizsgálatokban is leírták. Ilyen hatásmechanizmusok állnak például olyan jelenségek hátterében, amikor fiatal nőknél a tesztoszteron egyszeri sublingualis adagja jelentős mértékben károsítja az empátiát és a szociális kogníciót (van Honk et al., 2011), vagy amikor azt találták, hogy férfiaknál az emelkedett tesztoszteron szintek kapcsolatba hozhatók a magasabb emocionális arousallal és az amygdala aktivációjával (Ackermann et al., 2012).
Tesztoszteron receptorok
Az androgének (tesztoszteron és DHT) a legtöbb hatásaikat genomikus mechanizmusokon keresztül fejtik ki. Ez magában foglalja az androgén receptorhoz való kötődésüket, ami az utóbbiak transzaktivációjához és a génexpresszió következményes modulálásához vezet (Heemens & Tindall, 2007). Embernél jelenleg csak egyféle androgén receptor ismert, az AR, mely már a terhesség 8. hetétől részt vesz a nemi differenciációban. Az androgén receptorok nagymértékben expresszálódnak az agyban a magzati időszakban és újszülöttkorban, különösképpen a reproduktív funkciókkal kapcsolatba hozható régiókban. Több limbikus struktúráról kimutatták, hogy meglehetősen szenzitív a tesztoszteron hatásait illetően, de közülük az amygdala mutatta a legszignifikánsabb androgén-receptor függő serdülőkori folyamatok alatt észlelhető átszerveződést (De Lorme et al., 2012; Johnson et al., 2013).
Felnőttekben ezek a receptorok kifejeződnek a hypothalamus specifikus magjaiban, az amygdalában, az előagyban és a bulbi olfactoriiben (Ooishi et al., 2012; Karllson et al., 2016; Mhaouty-Kodja, 2018). A cortex bizonyos régióira különösen jellemző az androgén receptorok magas denzitása (Goldstein et al., 2002). Több közleményben gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél a corticalis maturácioban észlelhető tesztoszteron-függő különbségekről számoltak be (Herting et al., 2014; Nguyen et al., 2013). Mindez arra utal, hogy a tesztoszteron ezeknek a struktúráknak a differenciációját és működését szabályozza (Nguyen et al., 2016).
A szex-specifikus magatartás a nukleáris receptor mechanizmusokon keresztül mediált és a klasszikus modell szerint a hímeknél ezért a tesztoszteronnak az androgén receptorokhoz való kötődése és következményes hatása felelős (Sato et al., 2004; Shah et al., 2004; Kudwa et al., 2006; Matsuda et al., 2008). A központi idegrendszerben a tesztoszteron és redukált metabolitja, a dihidrotesztoszteron (DHT) viselkedésbeli hatásait kétféle úton fejtheti ki: közvetlenül az androgén receptorokon (AR) keresztül vagy a tesztoszteronból aromatizálás útján keletkezett 17-béta-ösztradiolnak az ösztrogén (ERα éa ERβ) receptorokra való hatása révén (Pelletier, 2010; Yang & Shah, 2014). Továbbá a DHT egyes redukált metabolitjai (3α-androsztandiol és 3β-androsztandiol) is képesek az ER receptorokhoz kötődni (Foradori et al., 2008; Frye et al., 2010).
A genomikus szabályozás mellett az androgének nem-genomikus mechanizmusokon keresztül is ki tudják fejteni hatásukat (Foradori et al., 2008; Heinslein & Chang, 2002; Chang et al., 2013). A membrán androgén receptorok (mAR) a G-protein kapcsolt receptorok (GPCR) családjába tartozó, a sejtet teljesen átérő transzmembrán fehérjék, melyeket a tesztoszteron vagy más androgének aktiválnak (Bennett et al., 2010; Wang et al., 2014; Lang et al., 2013; Deng et al., 2017; Thomas, 2019). A sejten kívülről érkező jelmolekulákat érzékelve intracellulárisan különböző szignalizációs utakat aktiválnak, kaszkádrendszereket indítanak be, és a sejtet gyors válaszra késztetik. A hormonokon kívül G-protein kapcsolt receptorok ligandumai lehetnek még többek között illatmolekulák, feromonok és neurotranszmitterek is.
Ösztrogén receptorok
Az ösztrogén receptorok (ER) szerte az agyban előfordulnak, megtalálhatók mind a neuronokon, mind a gliasejteken, és mindkét nemben expresszálódnak (Rettberg et al., 2014). Jelenleg legalább 3 féle ösztrogén receptort azonosítottak: ERα, ERβ és a G-proteinnel kapcsolt ER1 (GPER1). Az ösztrogén ERα és ERβ receptorok a nukleáris receptor szupercsalád tagjai, melyek a citoplazmán belül helyezkednek el és az ösztrogén hozzájuk való kötődése után a sejtmagba transzlokálódnak, ahol transzkripciós faktorként működnek és a gének expresszióját szabályozzák (Lee et al., 2012; Crespo-Castrillo & Arevalo, 2020).
Állatkísérleti eredmények arra utalnak, hogy a maszkulinizációért döntően az ERα, míg a defeminizációért az ERβ receptor felelős (Menger et al., 2010; Kudwa et al., 2006; Lee et al., 2012; Sisk et al., 2013). Hímeknél az ERα receptor augmentálja a hím szexuális magatartást, míg az ERβ-ról feltételezik, hogy gátolja a nőstényekre jellemző szexuális viselkedési mintákat (Ogawa et al., 1998; Kudwa et al., 2005; Adhya et al., 2018). Mindkét ösztrogén receptor (ERα és ERβ) kiütése hím patkányoknál atípusos szexuális viselkedést eredményez (McCarthy & Arnold, 2011). Továbbá genetikailag módosított egereken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az ERα receptorok a reprodukciós, míg a ERβ receptoroknak a kognitív folyamatokban játszanak fontos szerepet (Swedenborg et al., 2009; Hughes et al., 2009; Hill & Boon, 2009). Az ösztrogén neuroprotektív hatása az ERβ-n keresztül érvényesül.
Fénymikroszkópos immunokémiai és in situ hibridizációs vizsgálatok segítségével kimutatták, hogy a nukleáris ERα és ERβ receptorok mindenütt az agyban megtalálhatók, az előagytól a cerebellumig (Almey et al., 2015). Az ERα receptorok legnagyobb mértékben a stria terminalis ágymagjában, a medialis amygdalában, a preopticus areában és a hypothalamus különböző magjaiban helyezkednek el. Ennek a receptornak magas denzitása észlelhető a periaqueductalis szürkeállományban és a nucleus parabrachialisban, és alacsonyabb szintjei figyelhetők meg a locus coeruleusban (Mitra et al., 2003, Shughrue et al., 1998). Az ERβ lokalizációja kissé eltér az ERα receptorétól, azonban a legnagyobb denzitása ugyanazokban az agyi területeken található, vagyis ez a receptor elsődlegesen a következő struktúrákban észlelhető: septum laterale, stria terminalis ágymagja, medialis és basolateralis amygdala, a hypothalamus preopticus régiója és egyes magjai, valamint a nucleus trigeminalis (Creutz & Kritzer 2002; Milner et al., 2010; Mitra et al., 2003, Shughrue et al., 1999; Shughrue & Merchenthaler 2001).
Azonkívül, hogy az ösztrogének a nukleáris receptorokon keresztül genomikus hatásokat váltanak ki, az ösztrogén receptorok (ER) megtalálhatók a sejtmembránon, ahol az ösztrogénkötés rapid nem-genomikus hatásokat eredményez, például megváltoztatja a membrán permeabilitását (Fu & Simoncini 2008; Wong & Moss 1992) vagy secunder messenger kaszkádot aktivál (Edwards & Boonyaratanakornkit 2003, Fu & Simoncini 2008; Almey et al., 2015) és intracelluláris szignáltranszdukciós útvonalakon génexpressziót is befolyásol (Sziva, 2021). A membrán ösztrogén receptoroknak egy típusa ismert, a GPER1[1], ami az endoplazmatikus retikulumban és plazmamembránon található G-protein kapcsolt receptor (Funakoshi et al., 2006).
A GPER1 receptor nagymértékben expresszálódik a hím ivarszervekben, ami az ösztradiolnak a hím reproduktív funkciókban betöltött szerepére hívja fel a figyelmet (Cooke et al., 2017). A genomikus ERα és ERβ receptorokhoz hasonlóan a GPER1 is megtalálható szerte az agyban, magas szintjei figyelhetők meg a bulbus olfactoriusban, hypothalamusban, különböző corticalis régiókban, beleértve a motoros, somatosensoros piriformis kérget, a hippocampust és az epithalamust (Brailoiu et al., 2007; Hazell et al., 2009; Xu et al., 2009; Waters et al., 2015). Caudalisabban a GPER1 kimutatható a nucleus tractus solitariiben és a cerebellum Purkinje és granularis sejtjeiben (Hazell et al., 2009; Spary et al., 2013).
[1] A GPER1 alacsonyabb ösztrogénkötő affinitással rendelkezik, mint a klasszikus nukleáris ER receptorok, azonban ezen keresztül az ösztradiol gyors, nem-genomikus hatásokat fejt ki.
Nemi különbségek a hormonreceptorok agyban megfigyelhető eloszlásában
A nemi hormonok mindkét nem esetében mind a genomikai, mind a nem genomikai receptorokon keresztül az egész agyra hatással vannak. Hatásaikat számos celluláris és molekuláris folyamaton keresztül fejthetik ki, ami által strukturális és funkcionális változásokat hoznak létre az idegrendszerben, valamint neuroprotektív tulajdonságuk is van. A nemi hormonok nem csak a neuronokon, hanem a gliális sejteken is megtalálhatók. Direkt és indirekt módon befolyásolják a génexpressziót. Hatással lehetnek a neurotranszmitter receptorok eloszlására, szabályozzák a neuropeptidek expreszióját, a kolinerg és GABA-erg aktivitást, valamint a kálcium szekvesztrációját és az oxidatív stresszt. Számos neurális és viselkedésbeli funkciót képesek befolyásolni, beleértve a hangulatot, kognitív funkciókat, vérnyomást, motoros koordinációt, fájdalomérzékelést, melyek vonatkozásában ismertek a nemi különbségek. Ezen funkciókat a fejlődés során hormonok és egyelőre még nem pontosan meghatározott genetikai tényezők (pl. a mitokondriális genom) programozzák (McEwen &Milner, 2017).
Embernél a nemi hormonok receptorai szexuálisan dimorf módon fejeződnek ki a hypothalamusban és a vele szomszédos területeken (Savic et al., 2010). Fernandez-Guasti és mtsai (2000) az androgén receptorok vonatkozásában a legnagyobb nemi különbséget a corpus mammillare[1] lateralis és medialis magjában észlelték. Más szerzők szerint az androgén receptorok a legmagasabb koncentrációban a mediális preoptikus areaban (MPOA), a ventromediális hypothalamusban és az amygdalában[2] találhatók (McGinnis & Pfaff, 2012).
A humán hypothalamusban és a környező területeken nemi különbség kimutatható az ERα ösztrogén receptorok esetében is. Fiatal férfiaknál a fiatal nőkhöz képest intenzívebb nukleáris ERα immunoreaktivitást találtak a Broca-féle diagonális köteg vertikális ágában[3], a preopticus mező szexuálisan dimorf magjában (SDN-POA)[4], a nucleus supraopticusban (SON)[5], a nucleus periventricularisban (PVN)[6] és a nucleus infundibularisban[7]. Ezzel szemben nőknél erőteljesebb nukleáris ERα immunoreaktivitást észleltek a nucleus suprachiasmaticusban[8] és a corpus mammillare nucleus medialisában (Fernández-Guasti et al., 2000; Savic et al., 2010). Ami a fejlődő agyat illeti, a hypothalamusban és a POA-ban az ER expressziójában levő nemi különbségek nem számottevőek. Sokkal nagyobb különbségek észlelhetők a kéregben, ahol az ER expressziója fiatal korban igen magas szinteket ér el, de az életkorral csökkenést mutat (McCarthy & Nugent, 2013).
[1] A corpus mammillare a szexuális viselkedés számos aspektusával mutat kapcsolatot. Ilyenek például a nemi érdeklődés arousalja és a penis erectio.
[2] A corpus amygdaloideum az agy mediális temporális lebenyében található mag, mely többek között az érzelmeket és a szociális magatartást, beleértve az agressziót és a szorongást szabályozza. A limbikus rendszer része (AbuHasan et al., 2022).
[3] A bazális előagy második legjelentősebb kolinerg magja (Liu et al., 2018).
[4] Angolul sexually dimorphic nucleus of the preoptic area. Az ember esetében inkább az anterior hypothalamus 3-ik interstitialis magja (INAH-3) elnevezést használják. Kiemelt szerepet játszik a különböző szexuális funkciók szabályozásában, beleértve a nemi orientációt is. Kb. 2-3-szor nagyobb a heteroszexuális férfiaknál, mint a nőknél és a homoszexuális férfiaknál (lásd A Nemi Orientáció Neuroanatómiai Háttere fejezetet).
[5] A nucleus supraopticus a chiasma opticum mellett bilaterálisan található. Sejtjei ADH-t (vazopresszin) termelnek (Yu & Das, 2022).
[6] A nucleus periventricularis a hypothalamusban, a III. agykamra falában elhelyezkedő dopaminerg neuronok alkotják. Sejtjei gonadotropin-releasing hormont is termelnek (GnRH) (Ugrumov et al., 2022).
[7] Más néven nucleus arcuatus. Szabályozza a reproduktív és táplálkozási magatartást, fájdalmat, étvágyat és testtömeget (Swaab, 2003).
[8] Az elülső hypothalamusban található mag, mely a cirkadián ritmus fenntartásában játszik fontos szerepet (Ma & Morrison, 2022).
- táblázat. A nemi differenciációban (organizációs hatás) és a felnőttkori szexuális viselkedésben (aktivációs hatás) szerepet játszó nemi hormon receptorok és az általuk mediált funkciók
Receptorok | Organizációs hatás | Aktivációs hatás |
AR | maszkulinizáció (ember) | hímek párzási viselkedése és
agressziója |
ERα | maszkulinizáció (rágcsálók) | hímek párzási viselkedése és
agressziója; nőstények párzási viselkedése. |
ERβ | a nőstényekre jellemző párzási viselkedés defeminizációja | kognitív folyamatok, neuroprotektív hatás |
PR | ? | nőstények párzási viselkedése |
Organizációs-aktivációs hipotézis
Ahogy már korábban említettük, a kromoszomális nem határozza meg a gonadális nemet (nemi determináció): az XY kariotípusú egyének hímneműek, a két X kromoszómával rendelkezők pedig nőneműek lesznek. A nemi kromoszómákon és autoszómákon elhelyezkedő gének elindítják a gonádok fejlődését, a herék pedig a terhesség 8. hetétől kezdődően hormonokat kezdenek termelni, melyek meghatározzák a belső és külső nemi szervek kialakulásának az irányát (Baskin, 2008) és közvetlen hatást gyakorolnak a szervezet különböző szöveteire (beleértve az agyat is), ahol funkcionális és morfológiai nemi különbségeket hoznak létre (nemi differenciáció).
A herék által szekretált tesztoszteron közvetlenül vagy ösztradiolba történő átalakulása révén maszkulinizálja a hímek agyát. A klasszikus modell szerint ennek a hormonhatásnak a hiányában női fenotípus alakul ki (Jost et al., 1973; Arnold & Gorski, 1984; MacLusky et al., 1991; Cooke et al., 1998; De Vries et al., 2002; Baskin, 2008; Savic et al., 2010; Ngun et al., 2011; Grumbach, 2011; Shah et al., 2013; Arnold, 2017). A nőstények tehát semleges vagy alapértelmezett nemnek tekinthetők, melynek kifejlődéséhez nincs szükség korai hormonális hatásra („default developmental pathway”). Ilyen értelemben a maszkulinizáció a női fenotípustól más irányba való differenciációt jelenti, amit a fetalis testis által termelt gonadális szteroidok mediálnak a korai szenzitív periódus alatt. Azonban az újabb adatok azt mutatják, hogy a teljes női fenotípus kialakulásához a fejlődés során a későbbiekben ösztrogénhatásokra is szükség van (lásd alább). Továbbá sokáig úgy tartották, hogy a nemi differenciáció kizárólag hormonális hatásoknak köszönhetően megy végbe és a genetikai tényezők szerepe a gonadális hormonokat szabályozó gének expressziójára korlátozódik. Ezzel szemben az újabb kutatások eredményei arra utalnak, hogy az ilyen leegyszerűsített modellben való gondolkodás nem helytálló, és a gonadális hormonok nem lehetnek a férfi és női viselkedési minták kialakulásának az egyedüli tényezői. A nemi különbségek kialakulása több független, párhuzamosan ható, de egymással szoros, gyakran szinergikus kölcsönhatásban levő szex-specifikus hormonális, genetikai és környezeti szignálok sokaságának az eredménye (Bocklandt & Vilain, 2007; Arnold, 2012; McCarthy, 2016; McEwen & Milner, 2017; Forger, 2018; McCarthy et al., 2018). Az X- és az Y-kromoszómán elhelyezkedő gének (nem csak az SRY) szintén közvetlen, a tesztoszterontól és az ösztradioltól független hatással bírnak nem csak a nemi determinációra (Dewing et al., 2003; DeVires et al., 2002; Mank, 2009), hanem az idegrendszer differenciálódására is (Gatewood et al., 2006; De Vries et al., 2002).
Úgy tűnik, hogy a szexuális differenciáció korai eseményei, mint például a sejtmigráció, kezdetben kizárólagosan a genetikai hatásoktól függnek. Így a nemi kromoszómákon lokalizált gének a különböző szervekben, beleértve a központi idegrendszert még azelőtt hoznak létre nemi különbségeket, hogy a gonádokban elkezdődött volna a szteroid hormonok termelődése (Arnold, 2004; Ngun et al., 2011), de később ezek a folyamatok a gonadális hormonok kontrollja alá kerülnek, amint ezek a hormonok és receptoraik rendelkezésre állnak (Davies & Wilkinson, 2006;Wilson & Davies, 2007; Arnold, 2017). A nemi hormonok kölcsönhatásban a nemi kromoszómákkal vagy függetlenül az utóbbiaktól befolyásolni tudják a transzkriptomot és az epigenomot (Van Nas, 2009; Arnold, 2017). Ezeknek a nemi hormonoknak való prenatális és neonatális kitettség irányítja a neuronalis növekedést, sejtpusztulást, synaptogenesist, cytoarchitektonikát, chemoarchitektonikát, epigenetikai modifikációt és számos egyéb agyi jellemzőt, melyek résztvesznek a szexuálisan dimorf idegkörök kialakulásában (Wallen, 2005; Wu & Shah, 2011; Schulz et al., 2011; McCarthy & Arnold, 2011; Forger et al., 2015; Knoedler &, Shah, 2018; Jennings & de Lecea, 2020).
Jelenleg már az is világossá vált, hogy a gonadális szteroid hormonok a nemi differenciáció során hatásaikat az emlősagyra nem csak a prenatális és korai posztnatális időszak alatt fejtik ki, hanem ez a hatásuk megfigyelhető serdülőkorban, valamint a terhesség és a szoptatás idején, de még az időskorban is (Sisk et al., 2013).
Ily módon az agy differenciációja során kétféle alapvető mechanizmus érvényesül: közvetlen genetikai hatás és a gonádok differenciációjának eredményeként beinduló hormonális hatás. Az új paradigma tehát elismeri, hogy a nemi differenciáció egyes folyamatait direkt génhatások befolyásolják, ami független a tesztikuláris (vagy ovariális) hormonoktól (Ellis & Erickson, 2017).
A humán agy és viselkedés nemi differenciációjával foglalkozó mai elméletek alapvetően 4 féle bizonyítékon alapulnak: 1) állatokon a korai fejlődési időszakban végrehajtott hormonális manipulációk eredményei; 2) szexuális fejlődés rendellenességével született személyeknél tett klinikai megfigyelések (CAH, CAIS, 5-α-reduktáz deficit, a korai életkorban történt nemváltás)[1]; 3) viselkedésgenetikai megfigyelések (pl. a homoszexualitás ikerpároknál észlelhető előfordulási aránya); 4) neuroanatómiai vizgálatok[2]. Ezek az adatok mind arra utalnak, hogy a magas tesztoszteron szinteknek való intrauterin kitettség eredményezi az agy maszkulinizációját, valamint a férfi nemi identitás, gynephil szexuális irányultság és maszkulin nemi szerep kialakulását (Baskin, 2008; McCarthy, 2016; Fisher et al., 2018; Roselli, 2018; Hines, 2020).
[1] Részletesebben lásd az Interszex Állapotok fejezetben.
[2] Lásd A Nemi Orientáció Neuroanatómiai Háttere, Nemi identitás Neuroanatómiai Háttere, valamint A Neuroanatómiai Nemi Különbségek című fejezetet.
Állatkísérleti adatok
Régebben úgy tartották, hogy felnőttkorban a hímek és nőstények közötti reproduktív viselkedésben észlelhető különbségeket a különböző nemi hormonok jelenléte határozza meg: tesztoszteron a hímeknél és ösztradiol (+ progeszteron) a nőstényeknél. Azonban Jost (1947) és Phoenix (1959) úttörő munkái után világossá vált, hogy ezek a különbségek nem az aktuális hormonszinteknek tudhatók be, hanem annak, hogy a korai fejlődés időszakában a hím embriók magas tesztoszteron szinteknek voltak kitéve, a nőstények esetében pedig hiányzott ez a hormonhatás (Balthazart, 2016). Ezekben a korai, házinyúlon végzett vizsgálatokban a foetalis gonadectomia mind a hímeknél, mind a nőstényeknél női külső genitáliák kifejlődését eredményezte (Jost, 1947, 1948; 1973, 1985). Az ezt követő, egéren, patkányon, tengeri malacon és vadászgörényen végzett állatkísérleti munkákból kiderült, hogy a korai neonatális időszakban végrehajtott hereeltávolítás nem csak a genitáliák feminizációját okozza, hanem a viselkedést szabályozó agyi struktúrák és funkciók női irányba történő fejlődését is eredményezi (Phoenix et al., 1959; Merkx, 1984; Vega Matuszczyk et al., 1988; Brand et al., 1991).
Amennyiben a korai fejlődési szakaszban a hímek kisebb androgénhatásnak voltak kitéve, felnőttkorban a hím-tipikus viselkedés redukciója figyelhető meg (Hines, 2004; Auyeung et al., 2009; Brand & Slob, 1991a). Az újszülöttkorban ivartalanított hím patkányok felnőttkorban nem vagy alig mutatnak szexuális viselkedést és nem tanúsítanak érdeklődést az ösztruszban levő nőstények iránt, még akkor sem, ha felnőttkorban tesztoszteron adásában részesülnek (Eliasson & Meyerson, 1981; Brand et al., 1991). A kasztrált hímek nem képesek befedezni a nőstényeket, és egészséges hímek jelenlétében nőstényekre jellemző receptív szexuális viselkedést (lordózis)[1] produkálnak (Harris & Levine, 1965; Henley et al., 2011; Bailey et al., 2016; Ngun & Vilain, 2014; Uphouse, 2014). Ez a hatás kivédhető a kasztrációt követően folytatott hosszú távú tesztoszteron szubsztitúciós terápiával. Ugyanakkor dihidrotesztoszteronnal a korai androgénhiány nem állítható helyre (Merkx, 1984; Brand et al., 1991a).
Újszülött hím patkányoknál az 1,4,6-androsztatrien-3,17-dion (ADT)[2] alkalmazása azt eredményezi, hogy felnőttkorban a gonadálisan intakt egyedeknél megnövekedett lordózis viselkedés figyelhető meg, akár az exogén ösztradiol és progeszteron adására, akár anélkül (Davis et al., 1979; Brand et al., 1991). Hasonlóképpen a prenatálisan ATD-vel kezelt hím patkányok, amennyiben felnőttkorban kasztrálják őket és ösztrogén (progeszteronnal vagy anélkül) adásában részesülnek, jelentős részük a kontroll nőstényekhez hasonlóan a szexuálisan aktív hímekhez közeledik és feminin szexuális viselkedést mutat, például fokozott mértékben fejtenek ki lordózis viselkedést (Vreeburg et al., 1977; Whalen et al., 1986; Bakker et al., 1993a). Ezzel kapcsolatban lényeges megfigyelés, hogy felnőtt intakt hímek lordózis viselkedését (partnerpreferencia változás) nagyobb mértékben facilitálja a neonatális, mint a prenatális ösztrogénhiány (Brand et al., 1991). Így a neonatális ATD-kezelés szignifikánsan alacsonyabb preferenciát eredményez az ösztruszban levő nőstények iránt, mint ahogy ez a kontroll vagy prenatális ATD-kezelésben részesült hímek esetében tapasztalható (Brand et al., 1991). A prenatális ATD-kezelésnek nincs, vagy csak mérsékelt hatása van az ejakulációs frekvenciára.
Hasonlóképpen a nitromifene citrate (CI628) antiösztrogén transzplacentáris adása hím patkányoknál a későbbiekben a nőstények irányában tanúsított nemi preferencia szignifikáns redukcióját, a feminin szexuális viselkedés fokozását és az ejakulációra való képtelenséget okozta. Tesztoszteron adása ezen nem tud változtatni (Vega Matuszczyk et al., 1995).
Ugyanakkor a flutamid (androgén receptor blokkoló) prenatális alkalmazása nem változtatja meg a felnőttkorban tesztoszteronnal kezelt hím patkányok szokásos partner-preferenciáját, ami arra utal, hogy a prenatális androgén receptorok nem játszanak meghatározó szerepet a későbbi nemi orientáció kialakulásában (Brand & Slob, 1991a,b; Domínguez-Salazar et al., 2002). Egy másik antiandrogénnek, a ciproteron acetátnak prenatálisan kitett hím patkányok felnőttkorban szintén a normál kontroll hímekhez hasonlóan a nőstény patkányokat részesítenek előnyben és csak nagyon kis mértékben fejtenek ki lordózist, ugyanakkor a penis rosszul, a prosztatájuk pedig egyáltalán nem fejlődik ki, vakon végződő vaginával rendelkeznek, és csak kevés hím képes ejakulálni (Vega Matuszczyk et al., 1995).
Felnőttkorban kasztrált állatoknál a hím-specifikus szexuális viselkedés és a nemi preferencia helyreállítható tesztoszteron vagy ösztrogének lokális alkalmazásával (Brand & Slob, 1991a).
Újszülöttkorban gonadektomizált nőstény patkányoknál, akik születés után magas dózisú tesztoszteron adásában részesültek, hím-típikus szexuális viselkedés figyelhető meg felnőttkorban: a szexuálisan aktív hímek helyett az ösztruszban levő nőstényeket részesítik előnyben (Domínguez-Salazar et al., 2002). Ugyanakkor az újszülöttkorban ovarektomizált nőstény patkányoknál felnőttkorban a tesztoszteron adása stimulálja az aktív hím patkányok iránti partner preferenciát (szemben az ösztruszban levő nőstényekkel). A receptív viselkedés aktivációját illetően a tesztoszteron hatékonyabbnak bizonyult az ösztrogénnél, vagyis a hímek iránti preferenciát a tesztoszteron erőteljesebben fokozza. A progeszteron ösztrogénnel vagy tesztoszteronnal kezelt nőstényeknél jelentős mértékben serkenti a receptív és proceptív viselkedést, ugyanakkor nem hatékony a hímek iránti preferencia stimulálásában (de Jonge et al., 1986; Brand & Slob, 1991a).
Továbbá amikor a gonadálisan intakt nőstényeket a prenatális időszakban (in utero) vagy újszülöttkorban (parenteralisan) hímekre jellemző tesztoszteronszinteknek tették ki, a szexuális viselkedés maszkulinizációját és defeminizációját (lordózisra való hajlam csökkenését) figyelték meg felnőttkorban (Phoenix et al. 1959; Henley et al., 2011; Bailey et al., 2016; Csatádi et al., 2004; Sato et al., 2004; McCarthy et al., 1993). Ezek az exogén tesztoszteronnal kezelt nőstények felnőttkorban elvesztették az ovariális hormonokra való válaszkészségüket, és ennek következtében nem voltak képesek nőstényekre jellemző szexuális viselkedés kifejtésére.
Vega Matuszczyk és mtsai vizsgálatában (1995) a prenatálisan ciproteron acetáttal (antiandrogén) kezelt nőstényeknél felnőttkorban nem észlelték a lordózis viselkedés fokozódását. Hasonlóképpen más vizsgálatban a prenatális flutamid-kezelés sem facilitálta a nőstények szexuális viselkedését. Nőstény patkányoknál, akiket felnőttkorban kasztráltak a prenatális vagy neonatális flutamid (antiandrogén) kezelés érdemben nem változtatta meg a szexuális viselkedést (Brand & Slob, 1991b). A rágcsálókon végzett hormonális manipulációk reproduktív viselkedésre gyakorolt hatásai a Mellékletben található 2. táblázatban foglaltuk össze.
Ezek a vizsgálatok tehát arra hívják fel a figyelmet, hogy a prenatális és korai posztnatális tesztoszteron expozíció hím fenotípust hoz létre. A női fenotípus az embrionális időszakban a hormonális hatás nyilvánvaló hiányában (vagy nagyon kis mennyiségű ösztrogén jelenlétében) fejlődik ki. Az agy alapállapota ugyanis a női állapot. Csak azoknál a hímeknél alakul ki felnőttkorban tipikus hím szexuális viselkedés és nemi preferencia, akik in utero és a korai neonatális időszakban magas tesztoszteronszintnek voltak kitéve és később (felnőttkorban) ismételten magas tesztoszteronhatás éri őket. Hímnemű állatoknál a korai fejlődési időszakban végrehajtott kasztráció nőstényekre jellemző viselkedés megjelenését eredményezi, méghozzá minél később végzik el az orchiectomiát a neonatális időszakban, annál kevésbé befolyásolja a nemi preferenciát (Brand et al., 1991). Ennek a fordítottja érhető el, ha a nőstények ebben az időszakban androgének vagy ösztradiol adásában részesülnek (lásd 3. ábra). Így azok a nőstények, akik művi úton ugyanabban a korai fejlődési periódusban ugyanolyan tesztoszteronhatásnak voltak kitéve, mint a hímek, hímekre jellemző szexuális viselkedést tanúsítanak a többi nőstény vonatkozásában, amennyiben felnőttkorban hímekre jellemző tesztoszteronhatás éri őket (Schwarz & McCarthy, 2008; Auyeung et al., 2013; Balthazart, 2016).
Úgy tűnik, rágcsálóknál a tesztoszteron maszkulinizációs hatásait az agyra az ösztradiol metabolitján keresztül fejti ki (Bakker et al., 1993b,1996; Brand et al., 1991; Vega Matuszczyk et al., 1995; Brand & Slob, 1991a,b). Hím patkányoknál a neonatális ösztrogén organizálja – legalább részben – az ösztruszban levő nőstények iránti normális körülmények között megfigyelhető preferenciát. A neonatális ösztrogénhiány azt eredményezi, hogy a hímek kevésbé lesznek maszkulinizáltak mind a partnerpreferencia, mind az ejakulatoros viselkedés vonatkozásában, és kevésbé lesznek defeminizáltak a lordózis viselkedést illetően (Brand et al., 1991). Az újszülöttkorban alkalmazott ATD-kezelésnek nagyobb hatása van, mint ha ugyanezt a prenatális időszakban tesszük, ami arra utal, hogy a hím patkányok defeminizációja döntően a neonatális időszakban történik (Brand et al., 1991).
[1] A hátgerinc reflexszerű dorsalflexiója és a farok oldalirányú elhajlítása.
[2] Az ATD kezelés szelektíven blokkolja az endogén tesztoszteron ösztradiollá való átalakulását, és ezáltal gátolja hímeknél az agy maszkulinizációját, de nem befolyásolja a belső és külső genitáliák normális kifejlődését, amit a DHT mediál (Brand et al., 1991).
- ábra. A nemi differenciálódást kontrolláló hormonális, genetikai és epigenetikai mechanizmusok kapcsolata rágcsálókon végzett vizsgálatok eredményei alapján (Balthazart, 2016 nyomán).
Arom – aromatáz; T – tesztoszteron; E – ösztrogén; E2 – ösztradiol.
A nemi preferenciával kapcsolatos viselkedés aktivációja felnőttkorban a tesztoszteron vagy a két metabolitja által történik: DHT + E2 vagy E2. A DHT önmagában nem befolyásolja a partner preferenciával kapcsolatos viselkedést (Brand & Slob, 1991a).
Kísérletek ezreit végezték nem humán emlősökön (patkányok, egerek, tengeri malacok, rhesus majmok), melyek során azt vizsgálták, hogy a korai fejlődési szakaszban végrehajtott hormonális manipulációk a későbbiekben milyen hatással vannak az agy morfológiájára és a viselkedésre (a két nemnél a különböző fejlődési szakaszokban végrehajtott kasztráció következményeit a Mellékletben található 3. táblázatban foglaltuk össze). Az összes vizsgált fajnál a korai időszakban adott tesztoszteron vagy metabolitjai megváltoztatták, átalakították az agyban azon struktúráknak a fejlődését, melyek ezen hormonok iránti érzékeny receptorokkal rendelkeztek, és ez a későbbiekben a viselkedésben is megnyilvánult (Döhler et al., 1982; Morris et al., 2004; Hines, 2004; Auyeung et al., 2009; Cooke et al., 2017). Például amikor a vemhesség ideje alatt rhesus majmoknak (Macaca mulatta) tesztoszteront adagoltak, a nőstény utódoknál hímekre jellemző viselkedést tapasztaltak: rough-and-tumble játék, hím-típikus szexuális viselkedés. Hasonló hatásokat írtak le patkányok esetében is (Hines, 2010). Rágcsálóknál azokban az agyi régiókban figyeltek meg változásokat (pl. méretnagyobbodás), melyek a szexuális viselkedésben játszanak fontos szerepet, mint például a preoptikus area szexuálisan dimorf magja (SDN-POA) és a stria terminalis agymagja (BNST), valamint azokban a struktúrákban, melyek a rough-and-tumble játékkal[1] hozhatók kapcsolatba, amilyen például a medialis amygdala (Hines, 2004; McCarthy et al., 2009a: 1707-1744).
Bár az első bizonyítékok rágcsálókon végzett vizsgálatokból származnak, az emberi agy strukturálisan és funkcionálisan szintén dimorfnak tekinthető (Ehrhardt & Meyer-Bahlburg, 1981; Goldstein et al., 2001; Wizemann & Pardue, 2001; Shah et al., 2004; Hines, 2004, 2010; Cahill, 2006; Lüders & Toga, 2010; McCarthy et al., 2012; Sacher et al., 2013; Ruigrok et al., 2014), ezért alapos okunk van azt feltételezni, hogy az androgéneknek a nem humán főemlősök agyára és szexuális viselkedésére kifejtett organizációs hatásai hasonlóképpen mennek végbe az embernél is (Bailey et al., 2016).
[1] A „rough-and-tumble play” szakkifejezésnek nincs általánosan elfogadott magyar megfelelője. Durva-és-gyengéd játékként való fordítása Csinádi PhD értekezésében (2010) fordul elő. Olyan agonista magatartást értenek alatta, amelyet játékos módban fejtenek ki, és amely pozitív érzelmekkel jellemezhető. A gyermekek önként vesznek benne részt, élvezik, és ritkán járnak sérüléssel. Ilyenek pl. az üldözéssel-menekülés, birkózás, viaskodás, csiklandozás. E játékok evolúciós jelentősége, hogy előkészítik a fiatal hímeket a későbbi intraszexuális versengésre a nőstényekért (lásd még a Nemi Szerep és A viselkedésben és a Személyiségvonásokban Található Nemi Különbségek Eredetének Magyarázata fejezetet).
A hormonok organizációs és aktivációs hatásai
Történelmileg a gonadális hormonoknak az agyra és a viselkedésre kifejtett két eltérő hatásmechanizmusát különböztetjük meg, az organizációs és az aktivációs hatást (Phoenix et al., 1959; Fisher et al., 2018; Balthazar, 2019). Az organizációs hatások alatt a fejlődés korai (prenatális és neonatális) kritikus időszaka során létrejövő permanens, irreverzibilis változásokat értjük, melyek a testet férfi vagy női irányban alakítják, szervezik át. Például a neonatális tesztoszteroncsúcs hím patkányoknál a hypothalamus funkcióinak virilizációját eredményezi, élethosszig tartó változásokat hozva létre a hypothalamus ventromedialis magjának szinaptikus mintázatában (Pozzo & Aoki, 1991; Ngun, 2012; Cohen-Bendhan et al., 2005; Wilson, 1999). Mivel a nőstények agressziójáért felelős agyterület az organizációs hatásoknak köszönhetően különbözik a hímekétől, az utóbbiaktól eltérően a felnőtt nőstényeknek adagolt tesztoszteron nem fokozza az agressziót (Jones, 2006: 463-490).
Az aktivációs hatások a keringésben levő hormonok koncentrációjának változásaival kapcsolatban az élet későbbi szakaszaiban fordulnak elő (Chung &, 2013). A hormonok ebben az esetben rövid távú változásokat hoznak létre a már kifejlett és differenciált szervek működésében. Az ovariális és tesztikuláris hormonok felnőttkorban aktiválják a prenatális és neonatális periódusban létrejött idegkörökön keresztül a szex-specifikus élettani és viselkedési folyamatokat (Arnold, 2009; Schulz et al., 2011; McCarthy & Arnold, 2011). Például nőstény patkányoknál ahhoz, hogy a receptív szexuális viselkedés (lordózis) meg tudjon jelenni az ösztrogén és a progeszteron koncentrációjának az emelkedésére van szükség (Ngun et al., 2011).
Némileg leegyszerűsítve azt lehet mondani, hogy a fő különbség az organizációs és aktivációs hatások között az időzítésben és a tartósságban rejlik (Arnold, 2009; Berenbaum & Meyer-Bahlburg, 2015). Ugyanakkor meg kell említeni, hogy ez a Phoenix-féle (1959) organizációs-aktivációs dichotomiájából eredő elképzelés nem minden esetben helytálló, és a két hatás egymástól való elkülönítése nem mindig ilyen egyszerű feladat (Blaustein & McCarthy, 2009; Fisher et al., 2018; Balthazar, 2019).
A tesztoszteron és az ösztradiol szerepe az agy maszkulinizációjában. Aromatizációs hipotézis
Az állatkísérleti és humán adatok arra hívják fel a figyelmet, hogy a tesztoszteronnak az agy nemi differenciációjára gyakorolt hatása két úton érvényesülhet. A tesztoszteron egyrészt közvetlenül vagy az 5α-reduktáz által dihidrotesztoszteronná való átalakulása révén az androgén receptorokon (AR), másrészt pedig az aromatáz enzim segítségével ösztradiollá való konvertálása után az ösztrogén receptoron (ERα és ERβ) keresztül fejtheti ki hatását.
Rágcsálóknál a tesztikuláris tesztoszteronból az agyban az aromatáz enzim közreműködésével ösztrogén képződik, mely az ER receptorokon keresztül elindítja az agy maszkulinizációját annak érdekében, hogy felnőttkorban a tesztoszteron aktivációs hatására hím-típikus szexuális viselkedés jöhessen létre (MacLusky & Naftolin, 1981). Ezt az ún. aromatizációs hipotézist számos állatkísérleti adat támasztja alá. Patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az aromatáz enzim nagymértékben expresszálódik mindkét nemnek az agyában, különösen a szexuálisan differenciált (dimorf) régiókban, amilyen például a hypothalamus, és főleg abban a perinatális időszakban, amikor az androgén csúcskoncentrációk észlelhetők (Lenz & McCarthy, 2010). Az ösztrogén receptorok (ER) vagy az aromatáz enzim vonatkozásában elégtelenséget mutató egereknél erősen sérül a hím-tipikus viselkedés (Ogawa et al., 1997, 2000).
Nőstény patkányok xenoösztrogénekkel, például diethylstilbestrollal (DES), genisteinnel, vagy zaeraleonnal való kezelése a preoptikus area szexuálisan dimorf magjának (SDN-POA) volumennövekedését és a nőstényekre jellemző szexuális viselkedés csökkenését, illetve a hím-tipikus nemi viselkedés fokozódását okozza (de Jonge et al., 1988; Döhler et al., 1984; Faber & Hughes, 1991, 1993). A fejlődő nőstény állatokban a korai fejlődés időszakában a (placenta által termelt) ösztrogéneket a magzat által előállított α-fetoprotein köti meg, így azok képtelenek átjutni a vér-agy gáton, és ennek köszönhetően az agy maszkulinizációja nem történhet meg (McCarthy et al., 1993; Bakker et al., 2006; Bakker & Baum, 2008). A xenoösztrogének gyengén kötődnek az α-fetoproteinhez, de erőteljesen fejtik ki a hatásukat az ösztrogén receptorokon keresztül (Whitten & Patisaul, 2001), így képesek maszkulinizálni a nőstény állatok agyát. α-fetoproteinnel nem rendelkező mutáns nőstény egereknél az agy és a viselkedés maszkulinizációja és defeminizációja figyelhető meg (Bakker et al., 2006).
Felnőttkorban kasztrált állatoknál a hím-specifikus szexuális viselkedés helyreállítható tesztoszteron vagy ösztrogének lokális alkalmazásával, ami arra utal, hogy a hím szexuális viselkedés szoros kapcsolatban áll az aromatáz koncentrációjával és aktivitásával a preoptikus areaban (POA). Mivel ezek a hatások több nappal a hormonkezelés után nyilvánulnak meg, arra lehet következtetni, hogy a háttérben nukleáris receptorok aktiválása révén végbemenő közvetlen genomikus hatások állnak (Diotel et al., 2018).
Továbbá azt is meg kell említeni, hogy egyes újabb adatok szerint rágcsálóknál az ösztrogénhatás mellett az androgén receptorok (AR) aktivációja is némileg hozzájárul az agy és a viselkedés maszkulinizációjához (Zaloaga et al., 2011; McGinnis & Pfaff, 2012).
Míg a legtöbb rágcsálónál az agy és a szexuális viselkedés maszkulinizációja a tesztoszteron aromatizációja révén és az így keletkezett ösztrogénnek az ösztrogén receptorokhoz (ER) való kötődése útján történik (Bakker et al., 2006; Puts et al., 2006; Bale & Epperson, 2017), számos rendelkezésre álló bizonyíték azt mutatja, hogy embernél (valamint a többi főemlősnél és a tengeri malacnál) az agy differenciációja nem (vagy csak kisebb mértékben) függ az aromatizációtól, hanem az androgéneknek az androgén receptorokhoz (AR) való kötődésén keresztül megy végbe (Zuloaga et al., 2008); Goy & McEwen, 1980; McEwen, 1981; Wallen, 2005; Thornton et al., 2009; LeVay, 2011; Ngun & Vilain, 2014). Először is, amennyiben az agy maszkulinizációja az embernél is ER-mediált folyamat lenne, mint a rágcsálóknál, az ovariális ösztrogének feltehetően átjutnának a vér-agy gáton és képesek lennének maszkulninizálni a női agyat. Ahogy említettük, rágcsálóknál az α-fetoprotein magas affinitást mutat az ösztrogének iránt, ezért megköti és ezáltal a véráramlatban tartja őket, megakadályozva a hematoencefalikus gáton való átjutásukat, aminek eredményeként nem tud megvalósulni az agy maszkulinizációja (Bakker et al., 2006; Puts et al., 2006). Ugyanakkor az α-fetoprotein nem köti meg az androgéneket, és ennek köszönhetően a hímeknél a herékben előállított tesztoszteron könnyen eléri az agyat és ott lokálisan ösztradiollá aromatizálódik (Lenz & McCarthy, 2010). Ezzel szemben embernél az α-fetoprotein nagyon alacsony kötődési affinitást mutat az ösztrogének iránt (Schwartz & Soloff, 1974), és funkcióját a humán szexhormonkötő globulin (SHBG)[1] látja el, mely 2,5-szer gyengébben kötődik az ösztradiolhoz (E2), mint a patkányok α-fetoproteinje. Továbbá a humán SHBG 5-, illetve 30-szor erősebben köti meg a tesztoszteront és a DHT-t, mint az ösztradiolt (Hong et al., 2015). Ily módon az SHBG – viszonylag gyenge ösztrogénkötő kapacitása miatt – valószínűleg nem tudná olyan eredményesen megkötni az ösztrogéneket, hogy ezzel megakadályozza az utóbbiakat a vér-agy gáton való átjutástól.
Másodszor komplett androgén inszenzitivitási szindrómában (CAIS) szenvedő XY kariotípusú személyeknél a herék hiába termelik normális módon a tesztoszteront, az androgén receptorok érzéketlensége miatt női nemi identitás (Mazur, 2005; Raveenthiran, 2017) és androfil nemi irányultság alakul ki (Wisniewski et al., 2000; Wisniewski & Migeon, 2000; Hines et al., 2003), valamint feminin viselkedés figyelhető meg, annak ellenére, hogy a tesztoszteronszintek náluk a férfiakra jellemző normális vagy annál magasabb értékeket érnek el (Imperato-McGinley et al., 1982). Mivel az androgének ösztrogénekké történő extraglanduláris konverziója a CAIS-ban szenvedő nőknél normálisan előfordul, az androgéneknek a nemi szerepviselkedésben, nemi identitásban és nemi orientációban játszott szerepe nem függhet össze az androgének ösztrogénekké való átalakulásával, mint ahogy ezt számos állatfaj esetében láthatjuk (Wilson, 1999).
Végezetül ezt a véleményt az a megfigyelés is alátámasztja, hogy egy férfi, aki génmutáció következtében kialakult ösztrogén-receptor károsodással rendelkezett, aktív heteroszexuális életet folytatott és férfi nemi identitásról számolt be (Smith et al., 1994), valamint két, aromatáz enzim abnormális működésével rendelkező férfinél nem észleltek rendellenességet a genitális differenciációban, az érintettek férfi nemi identitással rendelkeztek és férfi nemi szerepet fejtettek ki (Carani et al., 1999; Wilson, 1999; Grunbach and Auchus, 1999; Cooke et al., 2017). Tehát úgy tűnik, férfiaknál sem a tesztoszteron ösztrogénné való átalakulására (normálisan működő aromatáz enzim), sem a funkcionálisan ép ösztrogén receptorokra nincs szükség ahhoz, hogy férfi nemi identitás és szexualitás tudjon kialakulni, ezzel szemben az ép androgén receptorok (AR) nélkülözhetetlenek ezekhez a folyamatokhoz (Gooren, 2006; Motta-Mena & Puts, 2017, 2018). Vagyis míg az alacsonyabb rendű emlősöknél a prenatális ösztrogén expozíció a viselkedésre defeminizáló és maszkulinizáló hatással van, embernél és a többi főemlősnél az elsődleges maszkulinizáló és defeminizáló hormonok nem az ösztrogének, hanem az androgének (Wilson, 1999; Wallen, 2005).
Bár az agy feminizációja szempontjából a női hormonok jelenléte nem meghatározó, vannak adatok, melyek arra utalnak, hogy az ösztrogéneknek mégis bizonyos szerepe lehet a nőknél az agy feminizációjában (Lenz & McCarthy, 2010).
[1] Sex-hormone binding globulin.
A prenatális hormonális miliő indirekt indikátorai
Embernél a korai androgénhatásnak a nemi differenciációban játszott szerepére számos morfológiai és funkcionális nemi különbség utal. Balthazart (2020) szerint az ilyen morfológiai különbségekhez tartoznak a következők:
1) a mutatóujj/gyűrűsujj (2D/4D) hosszának relatív aránya, ami általában nagyobb a nőknél, mint a férfiaknál, rövidebb, vagyis maszkulinizáltabb a leszbikus („butch”) nőknél, mint az azonos nemű heteroszexuális személyeknél (Brown et al., 2002 ; Grimbos et al., 2010; Breedlove, 2010; Williams et al., 2000; Hisasue et al., 2012). Mi több a 2D:4D arány maszkulin jellege különösen kifejezett azoknál a leszbikus nőknél, akik férfi nemi identitással rendelkeznek (Brown et al., 2002; Kraemer et al., 2009; Wallien et al., 2008; Motta-Mena & Puts, 2017) (lásd Nemi Különbségek Az Ujjhossz Arányban fejezetet).
2) a végtagok hosszú csontjainak relatív hossza rövidebb a meleg férfiaknál és a heteroszexuális nőknél, mint a heteroszexuális férfiaknál és a leszbikus nőknél (van der Eerden et al., 2002; Martin & Nguyen, 2004).
3) a nucleus suprachiasmaticus (SCN)[1] nagyobb a homoszexuális, mint a heteroszexuális férfiaknál és a heteroszexuális nőknél (Swaab & Hofman, 1990);
4) a commissura anterior nagyobb a homoszexuális, mint a heteroszexuális férfiaknál és a heteroszexuális nőknél (Allen & Gorski, 1992);
5) az elülső hypothalamus harmadik interstitialis magja (nucleus interstitialis hypothalami anterioris, INAH-3)[2] 2-3-szor kisebb (és kevesebb neuront tartalmaz) a homoszexuális, mint a heteroszexuális férfiaknál, és kb. ugyanolyan méretű, mint a heteroszexuális nőknél (LeVay, 1991; Byne et al., 2001; Gooren & Byne, 2017).
A prenatális androgénhatással összefüggésbe hozható funkcionális nemi különbségekhez a következők sorolhatók.
6) Megfigyelték, hogy az otoakusztikus emisszió, például a click-inger (koppanó hang) által kiváltott válaszreakció az újszülött fiúknál gyengébb, mint a lányoknál, és ez a különbség stabil marad az egész hátralevő életben (Burke et al., 2014; McFadden & Pasanen, 1998).
Az otoakusztikus emisszió leszbikus nőknél gyengébb (kisebb frekvencia és kisebb amplitúdó), mint a heteroszexuális nőknél (McFadden, 1998, 2011; Balthazart, 2016; Breedlove, 2017), ami arra utal, hogy a leszbikus nők a korai fejlődésük során magasabb tesztoszteron-koncentrációnak voltak kitéve (McFadden, 2002); Balthazart, 2016). Gender dysphoriás fiúk erősebb, nőkre jellemző click-inger által kiváltott otoakusztikus emissziót (CEOAE) mutatnak, míg a nemi dysphoriában szenvedő lányok nem különböznek az emisszió erősségében a kontroll lányoktól (Burke et al., 2014).
7) Homoszexuális férfiaknál nagy dózisú ösztrogén i.v. adása előbb jelentős luteinizáló hormon (LH) szintcsökkenést vált ki, amit az eredeti szint fölé történő emelkedés követ (gyenge pozitív feedback hatás). Ez a jelenség nem figyelhető meg heteroszexuális férfiaknál (Dörner, 1975, 1988).
8) Humán feromonok, például az androsztadienon (AND) adására homoszexuális férfiaknál nőkre jellemző, PET által detektálható hypothalamicus aktivitás figyelhető meg (Baum, 2009). Leszbikus nőknél pedig nem váltható ki a heteroszexuális nőkre jellemző hypothalamicus reakció (Berglund et al., 2006).
Számos viselkedési és kognitív tulajdonságban, melyek esetén bizonyított a tesztoszteron prenatális hatása (pl. verbális és vizuospaciális képesség, agresszivitás, kezesség) jelentős különbségek figyelhetők meg a hetero- és homoszexuális egyének között (lásd A Viselkedésben És A Személyiségvonásokban Található Nemi Különbségek Eredetének Magyarázata. Evolúciós elmélet, valamint A Személyiségvonásokban És A Viselkedésben Észlelhető Nemi Különbségek című fejezetet).
[1] Angolul suprachiasmatic nucleus.
[2] the Interstitial Nucleus of the Anterior Hypothalamus number 3.
Maszkulinizáció, feminizáció, defeminizáció
Az állatkísérleti eredmények azt mutatják, hogy az agy és a viselkedés a korai fejlődés szenzitív időszakában végbemenő, gonadális hormonok által irányított szexuális differenciációja 3 egymástól eltérő folyamatból áll. A korai tesztoszteron expozíció hím fenotípust hoz létre: a hímekre jellemző viselkedésminták megerősödnek (maszkulinizáció), és a nőstényekre jellemző viselkedés megjelenésére való képesség a hímeknél redukálódik vagy megszűnik (defeminizáció). A maszkulinizáció és a defeminizáció a férfi agyban a prenatális időszakban gonadális hormonhatásra végbemenő két aktív, de különálló folyamat (Lenz & McCarthy, 2010; McCarthy, 2012). A női fenotípus (feminizáció) az embrionális időszakban a hormonális hatás nyilvánvaló hiányában jön létre (De Vries et al., 2002; Phoenix ez al., 1959; Cooke et al., 1998; Arnold & Gorski, 1984; MacLusky et al., 1991). Ahogy már említettük, ezek az embrionális időszakban vagy közvetlenül a születést követően végbemenő organizációs hatások perzisztensek és visszafordíthatatlanok (Roselli, 2018; McCarthy, 2012). A 4. ábrán a maszkulinizáció, feminizáció és defeminizáció hátterében álló hormonhatások, valamint a 3 folyamat rágcsálóknál és főemlősöknél észlelhető felnőttkori következményei láthatók[1].
A maszkulinizáció az a folyamat, melynek során a nem differenciált agy oly módon szerveződik át, hogy felnőttkorban, amikor a tesztoszteron szintje elég magas, képes legyen hímekre jellemző szexuális viselkedés produkálására, ami magában foglalja a szexuális motivációt és magát a kopulatív viselkedést, azaz az erekciót, intromissziót és ejakulációt (Lenz & McCarthy, 2010).
[1] Az embernél és az állatoknál a maszkulinizáció és a feminizáció folyamatai némileg más időszakban történnek (Hines, 2004: 93- 94).
- ábra. Maszkulinizáció, feminizáció és defeminizáció rágcsálóknál és főemlősöknél (McCarthy, 2013; Sisk et al., 2013; Balthazart, 2019; Fernández et al., 2018)
A defeminizáció rágcsálóknál egy ösztradiol által mediált aktív folyamat, mely megakadályozza a feminin idegkörök kialakulását vagy valamilyen módon felülírja ezeket (Kudwa et al., 2005; Todd et al., 2005; Schwarz & McCarthy, 2008; Lenz & McCarthy, 2010; McCarthy, 2008, 2012). A defeminizáció folyamatában a hím (férfi) agy teljesen vagy csaknem teljesen elveszíti azt a képességét, hogy reagálni tudjon az ösztradiol és progeszteron későbbi aktivációs hatásaira. Ezzel megakadályozódik a női szexuális viselkedés létrejöttének a lehetősége felnőttkorban. Például állatkísérleti modellben a lordózisért, a nőstények szexuális válaszreakciójáért felelős ideghálózat hímeknél a hormonális környezettől függetlenül gátlás alá kerül és ennek köszönhetően a hímek nem képesek nőstényekre jellemző (receptív) szexuális viselkedést kifejteni (McCarthy, 2013). Bár a férfi és női szexuális viselkedéssel kapcsolatos idegkörök bizonyos mértékben mindkét nemben jelen vannak, egy tipikus férfi esetében a női idegkörök intenzív neurális inhibíció alatt vannak, egy tipikus nő esetében pedig a férfiakra jellemző idegkörök erőteljes gátlása figyelhető meg (Numan, 2015).
Empirikus bizonyítékok igazolják, hogy a defeminizáció különbözik a maszkulinizációtól, és eltér a végeredményt illetően. A két folyamatot különböző celluláris mechanizmusok és neuronális populációk kontrollálják (Lenz & McCarthy, 2010; McCarthy, 2013). Transzgenikus egereken végzett kísérletek azt mutatják, hogy a maszkulinizációért döntően az ERα[1], míg a defeminizációért az ERβ receptor felelős (Menger et al., 2010; Bakker et al., 2002; Brock et al., 2011; Sisk et al., 2013; Yang & Shah, 2014; Fernández et al., 2018).
A feminizáció az agyfejlődés szenzitív időszakában a gonadális szteroid szekréció hiányában végbemenő, döntően passzív folyamat (default pathway), melynek eredményeként felnőttkorban az ösztrogének aktiváló hatására az agy női receptív szexuális viselkedés kifejtésére lesz képes (Lenz & McCarthy, 2010; McCarthy, 2012; Ngun et al., 2011). Az androgének (rágcsálóknál ösztrogének) maszkulinizáló organizációs hatásainak ki nem tett női agy felnőttkorban veleszületett tulajdonságainak köszönhetően képtelen reagálni az androgének aktivációs hatásaira, és így nem jön létre hím-típikus szexuális viselkedés (Lenz & McCarthy, 2010).
Sokáig az uralkodó nézet az volt, hogy az ösztrogénnek nincs lényeges hatása az emberi agy nemi differenciálódására: az agy feminizációja független az ovariumtól és ezért default fejlődési útvonalnak tekinthető, melynél nincs szükség a petefészek hormonjainak aktív szekréciójára (Baskin, 2008 , Grumbach, 2011; Ngun et al., 2011; Shah et al., 2013; Arnold, 2017), míg a magzati élet második felében a herék tesztoszteront termelnek, az ovarium quiescens állapotban marad (Balthazar, 2020). Azonban az újabb vizsgálatok arra utalnak, hogy a teljes női viselkedési fenotípus kifejlődéséhez ösztrogénhatásokra is szükség van az ontogenezis során (lásd alább). Így nőstényeknél az ovarium prepubertáskorban történő eltávolítása felnőttkorban a visualis cortexben nagyobb számú neuront eredményez, míg hímeknél a herék eltávolítása (orchiectomia) nem jár ilyen jellegű hatással (Nuñez et al., 2002). Ez arra enged következtetni, hogy a női hormonok pubertáskorban a visualis cortexben apoptosis útján eliminálják a neuronokat. Ezek a hatások hasonlítanak arra, amit az ösztrogén prenatális és neonatális időszakban fejt ki a subcorticalis struktúrákra (Forger, 2009). Egyes szerzők szerint rágcsálóknál az agy feminizációja nagy valószínűséggel az ERα receptorokon keresztül történik a neonatális időszak után, de még a felnőttkor előtt, feltehetően a prepubertás periódusban (Bakker et al., 2002; Bakker & Baum, 2008; Brock et al., 2011; Yang & Shah, 2014).
A progeszteron is fontos szerepet játszik az agy nemi differenciációjában (Wagner et al., 1998; Menger et al., 2010). Például amennyiben a hím rágcsálókat a korai fejlődés során progesztin receptor antagonistával kezelik, a kopulatív viselkedés demaszkulinizációja figyelhető meg (Sisk et al., 2013).
Az organizációs-aktivációs folyamatok arra is rávilágítottak, hogy egy hormon az egyik nem esetében bizonyos periódusban maszkulinizáló folyamatot hajthat végre (organizációs hatás), míg a másik nemnél egy másik időszakban feminin viselkedést válthat ki (aktivációs hatás felnőttkorban). Így állatkísérleti eredmények azt mutatják, hogy rágcsálóknál az ösztradiol defeminizáló hatást fejt ki prenatálisan a hímeknél (a nőstényeket ettől az α-fetoprotein védi meg), míg nőstényeknél a posztnatális időszakban feminizáló hatással bír (Bakker & Baum, 2008; Balthazart, 2019).
[1] Főemlősöknél az AR-receptor.
A nemi különbségek prenatális és neonatális periódusban történő programozása. Kritikus időszakok
Valamennyi hormonnak egyedi szerepe van és a hormonális expozíció precíz időzítése kulcsfontosságú a normális fejlődés szempontjából (Walker & Gore, 2017)[1]. Az az időszak, amikor elindul az agy nemi differenciációja a legkülönbözőbb fajoknál egybeesik azzal a periódussal, amikor a tesztoszteron szintje a hímeknél a legmagasabb. Rágcsálóknál és néhány más fajnál ez nagyjából a születés utáni első 5 napra esik, míg az embernél a tesztoszteron emelkedése a prenatális fejlődés 8. és 24. hete között figyelhető meg, majd ismételten a születés utáni első és harmadik hónapban észlelhető (Scott et al., 2009; Gooren & Byne, 2017). Ezt nevezik kritikus időszaknak, ami alatt azt kell érteni, hogy bizonyos nemi differenciációval kapcsolatos folyamatok – amennyiben biztosítottak a feltételek (pl. belső stimulusok hatása, ami adott esetben a nemi hormonokat jelenti) kizárólag ebben az időablakban (sem előtte, sem utána) tudnak végbe menni (Jones, 2006; Jones & Lopez, 2014c). A hormonális imprinting (bevésődés) lényege, hogy a megfelelő időben akár kis mennyiségű hormon is hosszú távú és visszafordíthatatlan változásokat képes előidézni.
A tesztoszteron szerepével összefüggésben a cerebrális és viselkedési nemi különbségek kialakulásában embernél durván 3 stádium különíthető el (lásd 5. ábra). Az első a 8-24. hét közötti gesztációs időszakot jelenti, a második a posztnatális periódus első 3-4 hónapjának felel meg, a harmadik periódus pedig a pubertás kezdetétől a felnőttkoron át egészen a halálig tart.
Az első csúcs nagyjából a terhesség közepére, azaz a 2. trimeszterre esik (Angelopoulou et al., 2006). Több szerző szerint embernél a magzati tesztoszteron csúcsa a 8-24. hét között figyelhető meg (Hofman & Swaab, 1989; Knickmeyer & Baron-Cohen, 2006; Lombardo et al., 2012; Auyeung et al., 2013), míg mások szerint a tesztoszteron szintjei a maximumot a terhesség 14. és 18. hete között érik el (Prince, 2001; Reyes et al., 1974; Gooren & Byne, 2017). Az első csúcs idején fiúmagzatokban a tesztoszteron koncentrációja átlagban 249 (SD=93) ng/dL, lánymagzatoknál pedig 29 (SD=19) ng/dL (Reyes et al., 1974).
Az első trimeszterben a tesztoszteron termelését kezdetben a humán koriális gonadotropin (hCG) szabályozza. Az utóbbi koncentrációjának maximumát a 12-17. héten éri el és ezt követően csökkenni kezd (Cole, 2010). Ebben az időintervallumban (14-16. hét) ér véget a férfi genitáliák kifejlődése (Grinspon et al., 2014; Welsh et al., 2008). Amikor a koriális gonadotropin koncentrációja lecsökken, az irányítást átveszi a hypothalamus-hypophysis tengely (Rabinovici & Jaffe, 1990; Gooren & Byne, 2017), és a II. trimeszterben a tesztoszteron szekrécióját már a foetalis luteinizáló hormon (LH) szabályozza. A tesztoszteron hatására ekkor a penis és a scrotum további növekedésnek indul, és az inzulinszerű 3-as faktorral (INSL3) együtt elősegíti a herék leszállását (Bay et al., 2007). A hCG és az LH a tesztoszteron szintézisét az LH receptorokon (LHR) keresztül stimulálja (Hiort & Holterhus, 2000).
A terhesség vége felé, amikor az α-fetoprotein szintje csökkenni kezd, a magzat nagyobb mértékben van kitéve a placenta ösztrogénjeinek, ami gátlólag hat a születendő gyermek hypothalamus-hypophysis-gonád tengelyére. Ez a gátlás a születéssel megszűnik, aminek következtében a fiúknál tesztoszteron, a lányoknál pedig ösztrogén csúcskoncentráció alakul ki (Swaab, 2007). A férfiak tehát emelkedett tesztoszteron szintekkel (kb. 200 ng/dL) jönnek a világra. A tesztoszteron koncentrációja a születés utáni első napon gyorsan csökken, hogy az első hét után – a gonadotropin szekréció hatására – ismét emelkedésnek induljon. A szintek magasak maradnak az egész első fél év folyamán, de a csúcskoncentrációk a 3-4. hónapban figyelhetők meg. A szintek medián értékei azonosak a pubertás második szakaszában megfigyelhető szintekkel, azaz a 200-300 ng/dL tartományban mozognak (Grumbach, 2005; Knickmeyer & Baron-Cohen, 2006). Ezért ezt a születés utáni első 3-4. hónapban észlelhető második csúcsot „mini pubertásnak” is szokták nevezni (Scott, 2009; Auyeung et al., 2013; Raveenthiran, 2017).
Úgy tartják, hogy a tesztoszteronnak ez a két csúcsa rögzíti az agy struktúráinak és idegköreinek az egyén egész további életére kiható fejlődési irányát. Nem teljesen világos, azonban hogy a két tesztoszteron csúcs (kritikus időszak) alatt az agy mely régióinak történik az androgének általi imprintálása. Ugyanakkor ismert, hogy az agykéreg nemi differenciációja a posztnatális időszakban megy végbe. A nemi orientáció feltehetően döntően a prenatális periódusban kerül bevésődésre, a nemi identitással kapcsolatos programozás pedig az 1. és 2. kritikus időszak alatt történik (Hines, 2006).
A juvenilis hiatus néhány hónappal a születés után kezdődik és a pubertáskorig tart (lásd 5. ábra). Jellemzőek az alacsony vagy akár nem kimutatható szteroidszintek, de már ekkor is észlelhető számos viselkedésbeli nemi különbség, aminek programozása a fejlődés korábbi időszakában történt meg. Például ebben az időszakban a „rough-and-tumble play”[2] és a társas viselkedés egyéb játékos formái gyakoribbak a hímeknél, mint a nőstényeknél.
A pubertás[3] a kisgyermekkor hormonális nyugalmi időszaka után a hypothalamus-hypophysis-gonád tengely reaktiválódásával veszi kezdetét (Campbell et al., 2013). A gonadotropin releasing hormone (GnRH) éjszakai pulzatilis termelése serkenti a hypophysisben a gonadotropinok, vagyis a luteinizáló hormon (LH) és a follikulus stimuláló hormon (FSH) szekrécióját, melyek a herére, illetve az ovariumra hatva elindítják a szexuális szteroidok koncentrációjának növekedését (Herting & Sowell, 2016; Motta-Mena & Puts, 2017; Emmanuel & Bokor, 2019). Később, a pubertás előrehaladtával a GnRH termelés a nappali időszakra is kiterjed (Wu et al., 1990; Ságodi et al., 2018).
A pubertás a gyermekkor és a felnőttkor között bekövetkező élettörténeti átmenetet jelenti, mely során az idegfejlődési és endokrin folyamatok olyan fizikai, pszichológiai és szociális változások kaszkádját indítják el, melyek nélkülözhetetlenek ahhoz, hogy az egyén felnőttkorban sikeres reprodukcióra legyen képes (Campbell et al., 2013; Goddings et al., 2014; Motta-Mena & Puts, 2017; Geary, 2021). Ilyen értelemben a reprodukcióval és szülői gondoskodással kapcsolatos felnőttkori viselkedésformák az idegrendszer pubertáskorban végbemenő normális fejlődésének az eredményeként foghatók fel (Romeo et al., 2002). A pubertáskori átmenetnek az időzítése kulcsfontosságú az élettörténeti stratégia megalapozása szempontjából (Jones, 2006: 146-173; Motta-Mena & Puts, 2017).
Állatkísérleti eredmények azt mutatják, hogy a nemi hormonok pubertáskorban specifikus agyi struktúrákon keresztül 3 fő hatást fejtenek ki a viselkedésre. Az első a direkt reproduktív viselkedés facilitálása, ami döntően a hypothalamuson keresztül történik. A második hatás a szenzoros és asszociációs régiók reorganizációja útján megy végbe. Ez érinti a visualis cortexet (Nunez et al., 2002), az amygdalát és a hippocampust (Hebbard et al., 2003; Romeo & Sisk, 2001; Shen et al., 2010). Ennek eredményeként változások történnek a szenzoros asszociációkban, például a potenciális partner vagy vetélytárs szagával és látványával kapcsolatban (Sisk & Foster, 2004). A harmadik hormonális hatás az agy jutalmazó struktúráival kapcsolatos, amilyenek például a nucleus accumbens és a prefrontalis cortexbe befutó dopaminerg pályák (Blakemore et al., 2010).
[1] Lásd pubertásblokkoló kezelés.
[2] A magyarázatot lásd a 14. oldalon.
[3] A serdülőkort és a pubertáskort általában kölcsönösen felcserélhető kifejezésekként használják, azonban a pubertás valójában a hypothalamus-hypophysis-gonád tengely aktiválódására és az ivarmirigyek érési folyamatára vonatkozik, míg a serdülőkor a felnőtt kognitív és szociális viselkedés kialakulását jelenti (Sisk & Foster, 2004).
- ábra. A nemi hormonok koncentrációjának változása a kritikus időszakok alatt a két nemnél
Humán adatok szerint sedülőkorban az agy fejlődésében két kulcsfontosságú folyamat különíthető el, a prefrontális cortexben végbemenő szignifikáns növekedés és strukturális változás (Paus et al., 2008), valamint a prefrontális kéreg és a limbikus rendszer régiói közötti konnektivitás javulása (Casey 2015). Ezenkívül strukturális változások figyelhetők meg a temporális lebenyben (Vijayakumar et al., 2018; Gurvich et al., 2018), a hippocampusban és az amygdalában (Romeo & Sisk, 2001; Bramen et al., 2011; Vijayakumar et al., 2018). Ezek a változások kapcsolatba hozhatók a magasabb rendű kognitív funkciókban észlelhető nemi dimorfizmussal, olyanokkal mint az érvelés, vizuospaciális intelligencia, szociális viselkedés, a hosszú és rövid távú kockázat és a jutalom percepciója, valamint számos más viselkedési és érzelmi megnyilvánulás (Paus et al., 2008; Sato et al., 2008; Styne et al., 2016).
A klasszikus nézet szerint pubertás idején a megemelkedett hormonszintek aktiválják azokat az idegköröket és viselkedési mintákat, melyek a korai fejlődés során a fiúk esetében a maszkulinizáció és defeminizáció, a lányok esetében pedig a feminizáció és demaszkulinizáció révén jöttek létre (Swaab, 2007; Balthazar, 2019). Azonban az újabb állatkísérleti (Juraska & Willing, 2017; Schulz et al., 2009; Sisk & Foster, 2004) és humán képalkotó vizsgálatok (Raznahan et al., 2010; Vijayakumar et al., 2018) arra hívják fel a figyelmet, hogy a pubertáskor idején a hormonok nem csak aktivációs, hanem organizációs hatást is kifejtenek az idegrendszerre és ily módon az agy további nemi differenciációját eredményezik (Juraska et al., 2013; Herting & Sowell, 2017; Ristori et al., 2020). Számos vizsgálat bizonyítja, hogy a nemi szteroidok a pubertás alatt hatással vannak a szinapszisok számára, a dendritikus elágazásra és a mielinizációs folyamatokra (Kashon & Sisk 1994; Jordan & Williams 2001; Melcangi et al. 2001a; Melcangi et al. 2001b; Romeo 2003; Cooke & Woolley 2005a; Cooke & Woolley 2005b; Garcia-Segura & Melcangi 2006; Ahmed, et al. 2008; Zehr et al. 2008). Ezért a fenti eredmények alapján az agy hormonok által befolyásolt differenciációját jelenleg több szerző egy kontinuum mentén képzeli el, a pubertást pedig – a prenatális és neonatális időszak mellett – a harmadik kritikus időszaknak tekinti (Schultz et al., 2009; Sisk & Zehr, 2005; Gur & Gur, 2016; Schulz & Sisk, 2016), illetve a pubertást az agy újramodellezésének az időszakának tartják (Schulz et al., 2009; Sisk & Zehr, 2005).
Ennek fényében a nemi dysphoriás gyermekek ellátásában alkalmazott pubertásblokkoló kezeléssel kapcsolatban néhány észrevétel kívánkozik ide. Amennyiben pubertáskorban a tesztoszteron tovább maszkulinizálja a férfi agyat, azok a nemi dysphoriás fiúk, akik pubertás blokkolás céljából GnRH analóg kezelésben részesülnek, (még) kevésbé lesznek férfiasak, mint a tipikus pubertással rendelkező azonos nemű kortársaik (pl. alacsonyabb téri képességet és agresszióra való hajlamot fognak mutatni, és nagyobb valószínűséggel fognak nemváltásért folyamodni). Hasonlóképpen, amennyiben a pubertás idején a női agyat valamilyen módon az ösztradiol organizálja, akkor azok a nemi dysphoriás lányok, akik GnRH analógot kaptak, (még) kevésbé lesznek femininek, mint a normális pubertáson átesett lányok (pl. magasabb téri képességgel fognak rendelkezni, kevésbé fogják érdekelni őket a babák és nagyobb valószínűséggel fognak nemváltásért folyamodni). A pubertásblokkoló kezelés szószólói azt feltételezik, hogy ez ártalmatlan, reverzibilis beavatkozás. Ahogy leállítják a GnRH analóg adását, a pubertás minden következmény nélkül bármikor beindul (Hembree et al., 2017), erre vonatkozóan azonban nincs semmilyen bizonyítékuk, sőt minden okunk megvan azt feltételezni, hogy ez nem így van.
A felnőttkort a szex-specifikus hormonális miliő jellemzi. A férfiak magas és állandó tesztoszteron szintekkel rendelkeznek (némi napi és annuális ingadozással)[1], míg a nőknél a hormonszintekben az ovulációval összefüggésben ciklusos hullámzások figyelhetők meg. Felnőtt férfiaknál a tesztoszteron szintek 45-ször magasabbak, mint a prepubertás fiúknál (Biro et al. 1995). Ugyanakkor lányoknál az ösztradiol koncentrációja késő serdülőkorban csak 4-9-szer magasabb, mint iskoláskorban (Ikegami et al. 2001) . 50-60 éves kor után a tesztoszteron elválasztása fokozatosan csökken, de a spermatogenezissel együtt a késő öregkorig fennmaradhat, a petefészek működésével ellentétben (Kun, 1998).
[1] Egyes régebbi adatok szerint a (nagyon) magas tesztoszteron koncentrációk nem a szexuális viselkedés aktiválásához szükségesek, hanem a spermatogenesis fenntartásához, az előbbihez talán ennek a 10% is elegendő lenne (Balthazar, 2020).
A nemi differenciáció által leginkább érintett agyterületek
Bár az ivarszervek nemi meghatározásának az útja jól ismert, a szomatikus nemi differenciálódás szabályozásának háttere a legtöbb fajnál még nem tisztázott. A központi idegrendszer nemi differenciálódását részleteiben csak a Caenorhabditis elegans fonalféreg esetében sikerült megfejteni. Például kiderült, hogy a hermaphrodita[1] és a hím C. elegans 294 neuronon osztozik, de mindkét nem szex-specifikus neuronokkal is rendelkezik: a hermaphroditáknál 8, a hímeknél 89 ilyen idegsejt található (Jazin & Cahill, 2010).
Ami a magasabb rendű állatokat illeti, az emlős agyban a nemi differenciáció fő régiói a hypothalamus, a septum, a stria terminalis ágymagja, a preopticus area és az amygdala (Gooren, 2010; Baum, 2006; Swaab, 2004; Gardiner & Swain, 2015). Kimutatták, hogy rágcsálóknál több agyi régióban, amilyen például a preoptikus area szexuálisan dimorf magja (SDN-POA), a nucleus periventricularis anteroventralis (AVPV) és a spinalis nucleus bulbocavernosus (SNB), az észlelt nemi különbségek kialakulását a foetalis és neonatalis időszakban az androgének jelenléte vagy hiánya határozza meg.
Állatkísérleti vizsgálatokból ismert, hogy patkányoknál a gerincvelő nucleus bulbocavernosusa és a hypothalamus medialis preoptikus magja (MPOA), és különösen az egyik alstruktúrája, a szexuálisan dimorf mag (SDN-POA) átlagban nagyobb a hímeknél, mint a nőstényeknél (Swaab & Hofman, 1988; Hofman & Swaab, 1989; Davies et al., 1996; Amateau et al., 2004; Morris et al., 2004; Sisk et al., 2013), míg az anteroventralis periventricularis nucleus (AVPV) nagyobb méretet mutat a nőstényeknél, mint a hímeknél (McCarthy, 2008; Gardiner & Swain, 2015).
A legrobusztusabb és legmegbízhatóbb agyi nemi dimorfizmus a preoptikus areában (POA) található, ami összhangban van ennek az agystruktúrának a hímek kopulatív viselkedésében és az elülső hypophysisből történő gonadotropin szekréció kontrolljában betöltött központi szerepével (Simerly, 2002; Morris & Jordan, 2004). A rágcsálók preopticus areajában észlelhető nemi dimorfizmus kialakulása az ösztradiol perinatális hatásának tulajdonítható. A tesztoszteronból aromatizáció útján keletkezett ösztradiol felülszabályozza a proinflammatorikus molekulának, a prosztaglandin E2-nek (PE2) a termelődését. A hímeknél a PGE2 – COX-1 és COX-2 közreműködésével – kétszer nagyobb denzitású dendrit tüskéket hoz létre, mint a nőstényeknél, és maszkulinizálja a kopulatoros viselkedést. Továbbá az újszülött hímek kétszer nagyobb mennyiségű ameboid microgliával rendelkeznek, mint a nőstények (Lenz et al., 2013).
Az organizációs hatások celluláris és molekuláris mechanizmusai
Állatkísérleti vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a nemi szteroidok (androgének, ösztrogének és a progeszteron) az agy fejlődésével kapcsolatos csaknem összes paraméterre befolyással vannak és hatásukat többféle módon fejtik ki (Lenz & McCarthy, 2010; Menger et al., 2010). Befolyásolják a sejtek migrációját és differenciálódását, a neurogenezist, a gliális fejlődést, a neurális apoptózist (programozott sejtpusztulás), a szinaptikus kapcsolatok kialakulását és fennmaradását, a dendritek és dentrit-tüskék strukturális és funkcionális modulációját (Forger, 2006, 2016; Jedlicka et al., 2008; McCarthy et al., 2009b; Jazin & Cahill, 2010; Adhya et al., 2018). Az ösztrogének alapvető fontossággal bírnak az axonok és dendritek növekedésének és differenciációjának a szabályozásában (Lee et al., 2012), valamint fontos hatással rendelkeznek a mitokondriális funkciókra is (Klinge, 2017). Az ösztradiol fokozza a neuronok denzitását, méretét, érését és migrációját, míg a tesztoszteron elősegíti az agy különböző részei közötti konnektivitás létrejöttét (Goldstein et al., 2001). Például a tesztoszteron a 10-szeresére megnöveli a nucleus bulbocavernosus és a nucleus anteroventralis közötti idegrostok számát (Schwartz & McCarthy, 2008).
Mong és mtsai (1996) szerint a tesztoszteron vagy metabolitja, az ösztrogén a kritikus időszak alatt indítja el a gliasejtek nemi differenciálódását. A microglia, az agy elsődleges immunokompetens sejtjei aktivitást mutatnak az újszülöttkor első 3 hetében és az asztocitákkal együtt (Mong et al., 1996; Mong & McCarthy, 1999) fontos szerepet játszanak az agy és a viselkedés maszkulinizációjában (Schafer et al., 2012; Schwarz et al., 2012; Lenz et al., 2013). A női gliasejtek részben differenciálatlan állapotban maradnak. Hím patkányoknál a gonadectomia hatására a gliasejtek számának csökkenését írták le (Koss et al., 2015). Ezenkívül a szteroid hormonok szabályozzák a neurotranszmitterek szintézisét, felszabadulását és a célreceptorokon való hatásait (Mani et al., 1994), hatással vannak a neurális és gliális plaszticitásra (Arnold & Gorski, 1984; McEwen et al., 1991;Walker & Gore, 2017).
Az idegrendszer nemi differenciációja szempontjából két mechanizmust tartanak alapvető fontosságúnak, az apoptózist és az epigenetikus modulációt (Adhya et al., 2018; McCarthy et al., 2017). A sejthalál feletti hormonális kontroll az agy nemi dimorfizmusával kapcsolatban a legtöbbet tanulmányozott mechanizmus (Forger, 2009). A csökkent neuronális pusztulás felelős azért, hogy a hímeknél nagyobb méretű a spinalis nucleus bulbocavernosus (SNB) és a hypothalamus medialis preopticus areája (MPOA) (Davis et al., 1996; Amateu & McCarthy, 2004; Sakuma, 2009; Tsukahara, 2009; Adhya et al., 2018). A fokozott sejtpusztulásnak pedig az tulajdonítható, hogy a nucleus periventricularis anteroventralis (AVPV) nagyobb a nőstényeknél, mint a hímeknél. A neuronális apoptózist feltételezések szerint legalább részben az ERα és ERβ ösztrogén receptorok modulálják (Patchev et al., 2004; Simerly, 2002; McCarthy, 2008; McCarthy & Nugent, 2013).
A tesztoszteron az aromatizált metabolitjával, az ösztrogénnel a születés utáni első napokban a hypothalamus nucleus arcuatusában differenciálódásra készteti az asztrocitákat, melyek ennek következtében csillag alakot vesznek fel. Ezzel egyidejűleg az itt található neuronokon a dendrit-tüskék redukciója figyelhető meg. Ennek eredményeként a hímeknél a nucleus arcuatus kevesebb axodendritikus tüske szinapszissal rendelkezik, mint a nőstényeknél. Ez a dimorfizmus megmarad az egész életen át (McCarthy, 2013).
A közvetlen szomszédságban levő nucleus ventromedialisban a neonatális asztrociták éretlenek és nem reagálnak a szteroidokra. Az itt levő neuronok az első napokban nem mutatnak változást a dendrit-tüskéjüket illetően, de tesztoszteron expozíció eredményeként a dendrit elágazások számának a növekedése figyelhető meg (Mong & McCarthy, 1999).
A fejlődésben levő hippocampusban a neurogenezist az androgének és ösztrogének stimulálják. Az újszülött hím állatoknál az új sejtek keletkezése itt nagyobb intenzitással zajlik, mint a nőstényeknél (McCarthy & Nugent, 2013). A szteroid hormonok befolyásolják a neurogenezist a medialis amygdalában (Krebs-Kraft et al., 2010) és a locus coeruleusban is (Pinos et al., 2001). Az amygdalában a glialis genesis nagyobb mértékű a nőstényeknél, mint a hímeknél (McCarthy & Nugent, 2013).
A magzati tesztoszteron gesztációs időszak alatti jelenléte összefüggést mutat a jobb temporoparietalis junctióban/sulcus temporalis superiorban észlelt nagyobb szürkeállomány volumennel, míg a magzati tesztoszteron hiánya a planum temporale/parietalis operculum és a posterior lateralis orbitofrontalis cortex területén megfigyelhető nagyobb térfogattal hozható kapcsolatba (Lombardo et al., 2012).
[1] A fonálféregnél a hermafroditák specializált nőstényeknek tekinthetők (testi sejtjeik női kromoszómaszerelvényűek), amelyek férfi ivarsejteket is termelnek és belső megtermékenyítés után a méhben érnek be petéik (lásd a Nemi Dimorfizmus fejezetet).
Az agyi aszimmetriára való hatás
Ismert, hogy a bal félteke fontos szerepet játszik a nyelvi készségek kifejeződésében és egyes vélekedések szerint a fejlődési trajektóriában észlelhető nemi különbségek valószínűleg megmagyarázzák a nők verbális képességekben nyújtott állítólagos jobb teljesítményét. Hasonlóképpen köztudott, hogy a jobb félteke kiemelkedő szerepet játszik a téri képességekben és feltehetően köze van a férfiak e téren tapasztalható előnyéhez (Halpern et al., 2007; Pilgrim & Reisert, 1992; Vogel et al., 2003; Baron-Cohen et al., 2005; Chura et al., 2010).
Mindkét nemnél több szürkeállomány található a jobb hemispheriumban, mint a balban, de a lányoknál ez a különbség kisebb. Ugyanakkor az agy összvolumenében levő különbség miatt a lányok bal féltekéjében még sincs több szürkeállomány, mint a fiúkéban (Allen et al., 2003; Baron-Cohen et al., 2005).
Férfiaknál az agyféltekék közötti aszimmetria kialakulásában fontos szerepe van a magzati androgéneknek (Toga & Thompson, 2003; Vogel et al., 2003). Például a tesztoszteron késlelteti (a jobb féltekéhez képest) a bal hemispherium fejlődését és fiúknál a korai időszakban elindítja a jobb félteke vizuospaciális folyamatok iránti specializációját (Pilgrim & Reisert, 1992; Gurvich et al., 2018). Vogel és mtsai metaanalízise (2003) is azt támasztja alá, hogy a prenatális androgének tehetők felelőssé az agy lateralizációjáért, aminek eredményeként a férfiaknál jobb féltekei dominancia alakul ki (Vogel et al., 2003). A fiúknál a bal félteke késleltetett fejlődésének egyik következménye lehet a balkezesség előfordulásában a fiúk javára észlelhető markáns nemi különbség (Toga & Thompson, 2003).
Konklúzió
Ahhoz, hogy a szexuális reprodukció megtörténjen, az szükséges, hogy a hímek (férfiak) szexuálisan a nőstényekhez (nőkhöz) vonzódjanak, a nőstények (nők) pedig a hímeket (férfiakat) tartsák magukra nézve a megfelelő partnernek. A szexuálisan szaporodó fajoknál a fejlődő agy ivari differenciáción, azaz maszkulinizáción (és defeminizáción), vagy feminizáción megy keresztül, oly módon, hogy felnőttkorban a neurális fiziológia és a reproduktív viselkedés összhangban legyen a differenciált gonádokkal. Mindkét nem agyában a férfi és a női ideghálózatok bizonyos formában jelen vannak, de míg a férfiak esetében a női nemre jellemző idegkörök erőteljes inhibíció alatt állnak, addig a nőknél típusos esetben a férfinemre jellemző idegkörök kerülnek intenzív gátlás alá (Numan, 2015).
Bár senki egyértelműen nem fogalmazta meg, általános konszenzus létezik a tekintetben, hogy mivel az agy nemi differenciálódásának a folyamata annyira kulcsfontosságú a reproduktív fitness szempontjából, hogy emiatt oly redundánsan megszervezettnek kell lennie, hogy egyetlen elem károsodása vagy kiesése se tudja megszakítani vagy más irányba terelni a folyamatot (McCarthy et al., 2015).
Az agy és a nemi viselkedés differenciációja jelentős mértékben a nemi hormonok korai időszakban történő organizációs hatásai révén megy végbe. A magzati és a korai posztnatális tesztikuláris szekrécióról kimutatták, hogy maszkulinizálja és defeminizálja a fejlődő agyhálózatokat, melyek szabályozzák a szexuális viselkedést az összes emlősállatnál, beleértve az embert is. Fontos kiemelni, hogy bár a nemi differenciációban az androgének kitüntetett helyet foglalnak el, kizárólag a nemi hormonokkal nem magyarázható minden központi idegrendszeri nemi különbség, a genetikai és az epigenetikai mechanizmusok is jelentős szerepet játszanak a nemi dimorfizmus kialakulásában, és a környezeti tényezőknek is jelentősége van. A kromoszomális és környezeti tényezők felnagyíthatják vagy csökkenthetik az agyban levő nemi különbségeket, de a tesztoszteron[1] a legerőteljesebb mediátora az agy maszkulinizációjának (McCarthy, 2008; McCarthy & Arnold, 2011; Nugent et al., 2015).
Ennek a nemi differenciációnak mint fejlődési folyamatnak egyik következménye, hogy a hímek és a nőstények az agyban szexspecifikus módon dolgozzák fel a szenzoros ingereket és szexspecifikus reakciókat fejtenek ki. A hormonok és a fejlődésben levő agysejtek közötti interakció eredményeként létrejövő regionális agyi különbségek képezhetik az alapját a felnőttkori viselkedésbeli nemi különbségek széles spektrumának, ami például a szexuális viselkedésben, agresszióban és kognícióban, valamint a nemi identitásban és szexuális orientációban észlelhető (Roselli, 2018).
Az egészséges egyének agyában megfigyelhető anatómiai és genetikai nemi dimorfizmus alapjául szolgálhat a neurológiai és pszichiátriai kórképek iránti fogékonyságban, kórlefolyásban, tünetek súlyosságában és változatosságában észlelt jelentős nemi különbségeknek (Cahill, 2006; Cosgrove et al., 2007; Gillies & McArthur, 2010; McCarthy et al., 2012; Ngun et al., 2011, 2017). Például a nőknél gyakrabban alakul ki depresszió, szorongásos zavarok (Weissman et al., 1996; Lucht et al., 2003; Lee, 2021) és Alzheimer-kór (Hebert et al., 2013), míg a férfiaknál gyakrabban diagnosztizálnak Parkinson-kórt (Wooten al., 2004), figyelemhiányos hiperaktivitás-zavart (ADHD) (Balint et al., 2009), valamint autizmus spektrum zavarokat (Gillberg et al., 2006).
[1] Rágcsálóknál ezt a szerepet a tesztoszteron aromatizált metabolitja, az ösztradiol tölti be.
Melléklet
- ábra. A neuroszteroidok bioszintézise (Forrás: Diotel et al., 2018).
Magyarázat
Szteroidogenezis prekurzor molekulái | kolesterol, pregnenolon, 17-OH-pregnenolon |
Androgének | dehidroepiandroszteron (DHEA), androsztendion, androsztendiol, tesztoszteron, dihidrotesztoszteron (DHT) |
Progesztogének | progeszteron, 17-OH-progeszteron |
Ösztrogének | ösztron, ösztradiol |
Glükokortikoidok | kortikoszteron, kortizol, kortizon |
Minerálkortikoid | 11-dezoxikortikoszteron (DOC) |
Rövidítések
P450scc – koleszterin oldallánc-hasító (enzim side-chain cleavage enzyme) /CYP11A1 – a citokróm P450 (CYP) enzimrendszer 11. családjának, A alcsaládjának 1. tagja;
Cyp17 – 17α-hidroxiláz/17, 20-liáz;
Aro – aromatáz;
3β-HSD – 3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz/ D5-D4 izomeráz;
5α-R – 5α-reduktáz;
17β-HSD, 17β- hidroxiszteroid dehidrogenáz/izomeráz; az enzimnek több izoformája létezik.
Cyp21 – citokrom P450 / 21-hidroxiláz;
Cyp11 – citokrom P450 / 11β-hidroxiláz B1 és/vagy B2;
11-β-HSD – 11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz (az enzimnek két izoformája létezik: típus 1. és 2.).
StAR – szteroidogén akut regulatoros protein (szteroidgenezist akutan reguláló fehérje).
- Táblázat. Rágcsálókon végzett hormonális manipulációk reproduktív viselkedésre gyakorolt hatásai
Állat neme | Beavatkozás | Következmény | Forrás | ||
prenatális | neonatális | felnőttkori | |||
♂ | Kasztráció | – | – | női külső genitáliák. aktív hímek iránti preferencia (lordózis) | Jost, 1947, 1948, 1973, 1985; Harris & Levine, 1965 |
♂ | – | Kasztráció | – | nem mutatnak preferenciát, vagy ha mégis, akkor az aktív hímeket választják | Brand et al., 1991;
Eliasson & Meyerson, 1981 |
♂ | – | Kasztráció
(<24h) |
T vagy E2 | az ösztruszban levő nőstényeket preferálják | Merkx, 1984 |
♂ | – | Kasztráció
(24-36h) |
E2 | az aktív hímeket preferálják | Vega Matuszczyk et al., 1988 |
♂ | – | Kasztráció + hosszú távú T | – | a kontroll hímekhez hasonlóan az ösztruszban levő nőstényeket részesítik előnyben | Merkx, 1984; |
♂ | – | Kasztráció
(<24h) |
T | az ösztruszban levő nőstényeket preferálják | Merkx, 1984 |
♂ | – | Kasztráció
(6-14h) |
DHT +E2
vagy T |
csökkent preferencia az ösztruszban levő nőstények iránt | Brand et al., 1991 |
♂ | – | Kasztráció
(6-14h) + T |
DHT +E2 | az ösztruszban levő nőstényeket preferálják | Brand et al., 1991 |
♂ | – | Kasztráció | DHT | nem mutatnak preferenciát, kerülik a nőstényeket | Merkx, 1984 |
♂ | – | Kasztráció
(6-14h) + DHT |
DHT | nem mutatnak partnerpreferenciát | Brand et al., 1991 |
♂ | – | Kasztráció
+ DHT |
hosszú távú DHT + E2 | csökkent preferencia az ösztruszban levő nőstények iránt | Brand & Slob, 1991a; Brand et al., 1991 |
♂ | – | – | Kasztráció | az ösztruszban levő nőstények iránti preferencia csökkenése | Meyerson et al., 1980 |
♂ | – | – | Kasztráció + T vagy E2 | a szex. viselkedés és preferencia helyreáll | Brand & Slob, 1991a;
Meyerson et al., 1980 |
♂ | ATD | – | – | az ösztruszban levő nőstények iránti preferencia csökkenése, feminin viselkedés, fokozott lordózis reakció,
kisebb mértékben csökkent az ejakulációs képesség |
Brand et al., 1991; Domínguez-Salazar et al., 2002; Bakker et al., 1996; Vega Matuszczyk et al., 1995; Brand & Slob, 1991a. |
♂ | ATD | – | Kasztráció
+ E2 ± P4 |
lordózisra való hajlam fokozódása | Vreeburg et al., 1977; Whalen et al., 1986 |
♂ | – | ATD | – | szexuálisan aktív hímek iránti preferencia, lordózisra való hajlam fokozódása. | Davis et al., 1979 |
♂ | – | ATD | Kasztráció
+E2 |
az aktív hím partnereket preferálják, feminin szex. viselkedés | Bakker et al., 1993a |
♂ | – | ATD | E2 | az aktív hím partnereket preferálják | Brand & Slob, 1991a |
♂ | – | ATD | akár E2 és P 4 vagy anélkül | az ösztruszban levő nőstények iránti preferencia csökkenése, feminin viselkedés, fokozott lordózisra való hajlam | Brand et al., 1991 |
♂ | ATD | ATD
|
Kasztráció
+ E2+P4 |
feminin szexuális viselkedés facilitálása,
nőstényekre jellemző lordózisra való fokozott hajlandóság, de nincs hatással a maszkulin koitális teljesítményre |
Domínguez-Salazar et al., 2002 |
♂
|
flutamid | – | – | a nemi preferenciában nincs változás | Vega Matuszczyk et al., 1995 |
♂ | flutamid | – | T | az ösztruszban levő nőstények iránti preferencia nem változik | Brand & Slob, 1991a,b
Domínguez-Salazar et al., 2002 |
♂ | flutamid | – | Kasztráció | a partner preferencia nem változik,
a fedezés nem változik, de az ejakulációs képesség csökken |
Domínguez-Salazar et al., 2002 |
♂ | flutamid | – | Kasztráció
+T |
az ösztruszban levő nőstények iránti preferencia | Domínguez-Salazar et al., 2002 |
♂ | ciproteron acetát | – | – | feminin szexuális viselkedés (lordózis) kissé gyakoribb, de lényegében nem változtatja meg a szexuális preferenciát | Vega Matuszczyk et al., 1995 |
♂ | nitromifene citrate | – | – | a nőstények iránti
preferencia redukciója, feminin szex. viselkedés, képtelenek ejakulálni |
Vega Matuszczyk et al., 1995 |
♂ | nitromifene citrate | – | T | a nőstények iránti
preferencia redukciója. feminin szexuális viselkedés. képtelenek ejakulálni |
Vega Matuszczyk et al., 1995 |
♀ | – | T vagy E2 | – | a viselkedés maszkulinizációja és defeminizációja, lordózisra való hajlam csökkenése | Phoenix et al., 1959 |
♀ | T vagy E2 | a viselkedés maszkulinizációja és defeminizációja, lordózisra való hajlam csökkenése | Phoenix et al., 1959; McCarthy et al., 1993 | ||
♀ | Kasztráció | – | – | női belső és külső genitáliák,
a preferencia hiánya |
Jost, 1947, 1948, 1973, 1985 |
♀ | – | Kasztráció | T | hím-tipikus szexuális viselkedés, a többség az ösztruszban levő nőstényeket részesítik előnyben | Brand et al., 1991; Domínguez-Salazar et al., 2002; Merkx, 1984 |
♀ | – | Kasztráció
(24-36h) |
E2 | aktív hímek iránti preferencia | Meyerson et al., 1980;
Brand & Slob, 1991a |
♀ | – | Kasztráció
+ magas dózisú T |
– | az ösztruszban levő nőstények iránti preferencia | de Jonge et al., 1986 |
♀ | flutamid | – | – | a nemi preferenciában nincs változás | Vega Matuszczyk et al., 1988; Brand & Slob, 1991a,b |
♀ | flutamid | – | Kasztráció | a partner preferenciában nincs változás | Brand & Slob, 1991b; Domínguez-Salazar et al., 2002 |
♀ | – | flutamid | Kasztráció | a partner preferenciában nincs változás | Brand & Slob, 1991b |
A 2. táblázatban található rövidítések magyarázata
Rövidítés | Jelentés | Funkció | Mechanizmus/jelentőség | Forrás |
T | tesztoszteron | a fő androgén | rágcsálók agyában egy része ösztradiollá alakul, melynek hatása alatt megy végbe az agy maszkulinizációja | Wass et al., 2014; Sziva, 2021 |
DHT | dihidrotesztoszteron | potens androgén, a tesztoszteron metabolitja | serkenti a külső nemi szervek (penis, scrotum) és a prostata fejlődését, később az arc szőrzetének növekedését stimulálja | Wass et al., 2014; Sziva, 2021 |
E2 | ösztradiol | a fő ösztrogén, a tesztoszteron metabolitja | maszkulinizáció | Wass et al., 2014; Tőke et al., 2014; Ságodi & Kiss-Tóth, 2016; Sziva, 2021 |
P4 | progeszteron | a legjelentősebb progesztogén | némi szerepet játszik az agy feminizációjában | Graham & Clarke, 1997; Wagner et al., 1998; Wass et al., 2014; Taraborelli, 2015; Rosetti et al., 2016 |
ATD | 1,4,6-androstatriene-3,17-dione | aromatáz inhibitor | nincs ösztrogénhatás, nincs maszkulinizáció | Bakker et al., 1996; Brand et al., 1991; Vega Matuszczyk et al., 1995; Domínguez-Salazar et al., 2002 |
CA | ciproteron acetát | androgén receptor blokkoló, gátolja a tesztoszteron és a DHT hatását.
Progesztogén tulajdonságának köszönhetően, negatív feed-back útján csökkenti a Gonadotropinfelszabadító hormon (GnHR) szekrécióját, ami a tesztoszteron termelődésének redukcióját eredményezi |
androgénhatás nincs, de az ösztrogénhatás érvényesülni tud, így a maszkulinizáció végbe tud menni.
Férfiak hyperszexualizmusának és a nők hirsutismusának csökkentésére használják. Továbbá MtF transzszexuálisok (transznők) feminizáló kezelés részeként is alkalmazzák |
Angus et al., 2019, 2021; Burinkul et al., 2021; Androcur 50 mg Tablets. Bayer plc. SmPC, 2020 |
Fl | flutamid | nem szteroid szelektív androgén antagonista, blokkolja az endogén és exogén tesztoszteron és a DHT hatását. prosztata carcinoma kezelésében alkalmazzák | androgénhatás nincs, de az ösztrogénhatás érvényesülni tud, így a maszkulinizáció végbe tud menni. | Brand & Slob, 1991a,b; Domínguez-Salazar et al., 2002; Vega Matuszczyk et al., 1988. |
NC | nitromifen citrát (CI-628) | ösztrogén antagonista | nincs ösztrogénhatás, nincs maszkulinizáció | Lippman et al., 1976 |
- Táblázat. A Kasztráció hatása a szexualitásra emlősöknél és embernél
3a. Különböző fejlődési szakaszokban végrehajtott orchiectomia következményei
A beavatkozás időpontja | Következmények |
Intrauterin időszak[1] | Női nemi differenciáció. Női külső genitáliák, nőkre jellemző nemi orientáció, nemi identitás és nemi szerep. |
Neonatális időszak | Női nemi identitás, női nemi szerep |
Prepubertális időszak | Nem alakul ki szexuális vágy (drive) és másodlagos nemi jelleg, amin a felnőttkorban alkalmazott tesztoszteron sem változtat. |
Felnőttkor | Csökkent szexuális aktivitás és szexuális viselkedés |
3b. Különböző fejlődési szakaszokban végrehajtott ovariectomia következményei
A beavatkozás időpontja | Következmények |
Intrauterin időszak29 | Női nemi differenciáció, női belső és külső genitáliák. Női nemi identitás, női nemi szerep és a többségnél androfil nemi orientáció.
Pubertáskorban nem alakul ki a másodlagos jelleg. |
Neonatális időszak | Női nemi identitás, női nemi szerep és androfil nemi orientáció. Pubertáskorban nem alakul ki a másodlagos jelleg. |
Prepubertális időszak | Női nemi identitás, női nemi szerep és androfil nemi orientáció. Nem alakul ki a másodlagos jelleg |
[1] A prenatális kasztrációval kapcsolatban nincs humán tapasztalat, de ismertek a gonadalis agenesis ritka esetei, melyek a nemi mirigyek kifejlődésének komplett zavarával járnak.
A teljes szöveg itt tölthető le:
Irodalomjegyzék
AbuHasan Q, Reddy V, Siddiqui W. Neuroanatomy, Amygdala. [Updated 2022 Jul 19]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537102/ (letöltés: 2022.08.23).
Acaz-Fonseca E., Avila-Rodriguez M., Garcia-Segura L. M., Barreto G. E. (2016). Regulation of astroglia by gonadal steroid hormones under physiological and pathological conditions. Prog. Neurobiol. 144, 5-26.
Ackermann S, Spalek K, Rasch B, Gschwind L, Coynel D, Fastenrath M, Papassotiropoulos A, de Quervain DJ. Testosterone levels in healthy men are related to amygdala reactivity and memory performance. Psychoneuroendocrinology. 2012 Sep;37(9):1417-24.
Adhya D, Annuario E, Lancaster MA, Price J, Baron‐Cohen S, Srivastava DP. Understanding the role of steroids in typical and atypical brain development: Advantages of using a “brain in a dish” approach. Journal of Neuroendocrinology. 2018;30(2):e12547.
Ahmed EI, Zehr JL, Schulz KM, Lorenz BH, DonCarlos LL, Sisk CL. Pubertal hormones modulate the addition of new cells to sexually dimorphic brain regions. Nat Neurosci. 2008;11(9):995-997.
Alexander A, Irving AJ, Harvey J. Emerging roles for the novel estrogen-sensing receptor GPER1 in the CNS. Neuropharmacology. 2017 Feb;113(Pt B):652-660.
Allen JS, Damasio H, Grabowski TJ, Bruss J, Zhang W. Sexual dimorphism and asymmetries in the gray-white composition of the human cerebrum. Neuroimage. 2003 Apr;18(4):880-94.
Allen LS, Gorski RA. Sexual orientation and the size of the anterior commissure in the human brain. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:7199–7202.
Almey A, Milner TA, Brake WG. Estrogen receptors in the central nervous system and their implication for dopamine-dependent cognition in females. Horm Behav. 2015;74:125–138.
Amateau SK, McCarthy MM. Induction of PGE2 by estradiol mediates developmental masculinization of sex behavior. Nat Neurosci. 2004;7:643‐650.
Androcur 50 mg Tablets. Bayer plc. SmPC. Last updated on emc: 30 Jul 2020. https://www.medicines.org.uk/emc/product/1120/smpc (letöltés. 2021.12.16).
Angelopoulou R, Lavranos G, Manolakou P. Establishing sexual dimorphism in humans. Coll Antropol. 2006 Sep;30(3):653-658.
Angus L, Leemaqz S, Ooi O, Cundill P, Silberstein N, Locke P, Zajac JD, Cheung AS. Cyproterone acetate or spironolactone in lowering testosterone concentrations for transgender individuals receiving oestradiol therapy. Endocr Connect. 2019 Jul;8(7):935-940.
Angus LM, Nolan BJ, Zajac JD, Cheung AS. A systematic review of antiandrogens and feminization in transgender women. Clin Endocrinol (Oxf). 2021 May;94(5):743-752.
Archer J. Sex Differences in Aggression in Real-World Settings: A Meta-Analytic Review. Review of General Psychology. 2004;8 (4): 291–322.
Arnold AP, Gorski RA. Gonadal steroid induction of structural sex differences in the central nervous system. Annu Rev Neurosci. 1984;7:413–442
Arnold AP. A general theory of sexual differentiation. J Neurosci Res. 2017;95(1-2):291–300.
Arnold AP. A General Theory of Sexual Differentiation. Journal of neuroscience research. 2017;95(1-2):291-300.
Arnold AP. The end of gonad-centric sex determination in mammals. Trends Genet. 2012; 28:55–61.
Arnold AP. The organizational-activational hypothesis as the foundation for a unified theory of sexual differentiation of all mammalian tissues. Horm Behav. 2009;55(5):570-578.
Auyeung B., Lombardo M.V., Baron-Cohen S. Prenatal and postnatal hormone effects on the human brain and cognition. Pflug. Arch. Eur. J. Physiol. 2013;465:557–571.
Bailey JM, Vasey PL, Diamond LM, Breedlove SM, Vilain E, Epprecht M. Sexual orientation, controversy, and science. Psychol Sci Public Interest. 2016 Sep;17(2):45-101.
Bakker J, Baum MJ, Slob AK. Neonatal inhibition of brain estrogen synthesis alters adult neural fos responses to mating and pheromonal stimulation in the male rat. Neuroscience 1996;74:251-260.
Bakker J, Baum MJ. Role for estradiol in female-typical brain and behavioral sexual differentiation. Front Neuroendocrinol. 2008;29(1):1-16.
Bakker J, Brand T, van Ophemert J, Slob AK. Hormonal regulation of adult partner preference behavior in neonatally ATD-treated male rats. Behav Neurosci. 1993a Jun;107(3):480-487.
Bakker J, De Mees C, Douhard Q, Balthazart J, Gabant P, Szpirer J, Szpirer C. Alpha-fetoprotein protects the developing female mouse brain from masculinization and defeminization by estrogens. Nat Neurosci. 2006 Feb;9(2):220-226.
Bakker J, Honda S-I, Harada N, Balthazart J. The aromatase knock-out mouse provides new evidence that estradiol is required during development in the female for the expression of sociosexual behaviors in adulthood. J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. 2002;22:9104–9112.
Bakker J, van Ophemert J, Slob AK. Organization of partner preference and sexual behavior and its nocturnal rhythmicity in male rats. Behav Neurosci 1993b;107:1049-1058.
Bale TL, Epperson CN. Sex as a Biological Variable: Who, What, When, Why, and How. Neuropsychopharmacology. 2017;42(2):386-396.
Bálint S, Czobor P, Komlósi S, Mészáros A, Simon V, Bitter I. Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): gender- and age-related differences in neurocognition. Psychol Med. 2009 Aug;39(8):1337-1345.
Balthazart J, Charlier TD, Cornil CA, Dickens MJ, Harada N, Konkle AT, Voigt C, Ball GF. Sex differences in brain aromatase activity: genomic and non-genomic controls. Front Endocrinol (Lausanne) 2011;2:34.
Balthazart J. New concepts in the study of the sexual differentiation and activation of reproductive behavior, a personal view. Front Neuroendocrinol. 2019;55:100785.
Balthazart J. Sex differences in partner preferences in humans and animals. Phil. Trans. R. Soc. B. 2016; 371:20150118.
Balthazart J. Sexual partner preference in animals and humans. Neurosci Biobehav Rev. 2020;115:34-47.
Banks WA. Brain meets body: the blood-brain barrier as an endocrine interface. Endocrinology. 2012;153(9):4111–4119.
Baron-Cohen S, Knickmeyer RC, Belmonte MK. Sex differences in the brain: implications for explaining autism. Science. 2005 Nov 4;310(5749):819-823.
Baskin LS. Abnormalities of sexual Determination and Differentiation in Tanagho E, McAninch JW. (ed.). Smith’s General Urology. London: McGraw-Hill, 17th edition, 2008.
Baulieu EE. Neurosteroids: a novel function of the brain. Psychoneuroendocrinology. 1998 Nov;23(8):963-87.
Baum MJ. Mammalian animal models of psychosexual differentiation: when is ‘translation’ to the human situation possible? Horm Behav. 2006 Nov;50(4):579-588.
Baum MJ. Sexual differentiation of pheromone processing: links to male-typical mating behavior and partner preference. Horm Behav. 2009;55(5):579-588.
Bay K, Virtanen HE, Hartung S, Ivell R, Main KM, Skakkebaek NE, Andersson AM, Nordic Cryptorchidism Study G. Toppari J. Insulin-like factor 3 levels in cord blood and serum from children: effects of age, postnatal hypothalamic-pituitary-gonadal axis activation, and cryptorchidism. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4020–4027.
Bennett NC, Gardiner RA, Hooper JD, Johnson DW, Gobe GC. Molecular cell biology of androgen receptor signalling. Int J Biochem Cell Biol. 2010 Jun;42(6):813-827.
Berenbaum SA, Meyer-Bahlburg HF. Gender development and sexuality in disorders of sex development. Horm Metab Res. 2015 May;47(5):361-6.
Berglund H, Lindstrom P, Savic I. Brain response to putative pheromones in lesbian women. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006;103: 8269-8274.
Biro FM, Lucky AW, Huster GA, Morrison JA. Pubertal staging in boys. J Pediatr. 1995;127(1):100–102.
Björkqvist, K. Gender differences in aggression. Current Opinion in Psychology. 2018;19:39-42.
Blakemore SJ, Burnett S, Dahl RE. The role of puberty in the developing adolescent brain. Hum Brain Mapp. 2010;31(6):926–933.
Blaustein JD, McCarthy MM. Phoenix, Goy, Gerall, and Young, Endocrinology, 1959: 50 years young and going strong. Endocrinology. 2009 Jun;150(6):2501.
Bocklandt S, Vilain E. Sex differences in brain and behavior: hormones versus genes. Adv Genet. 2007;59:245-466.
Boone AP, Hegarty M. Sex differences in mental rotation tasks: Not just in the mental rotation process! J Exp Psychol Learn Mem Cogn. 2017 Jul;43(7):1005-1019.
Boonyaratanakornkit V, Edwards DP. Receptor mechanisms mediating non-genomic actions of sex steroids. Semin Reprod Med. 2007 May;25(3):139-153.
Boulware M. I., Kordasiewicz H., Mermelstein P. G. (2007). Caveolin proteins are essential for distinct effects of membrane estrogen receptors in neurons. J. Neurosci. 27, 9941–9950.
Brailoiu E, Dun SL, Brailoiu GC, Mizuo K, Sklar LA, et al. Distribution and characterization of estrogen receptor G protein-coupled receptor 30 in the rat central nervous system. J. Endocrinol. 2007;193:311–321.
Bramen JE, Hranilovich JA, Dahl RE, Forbes EE, Chen J, Toga AW, Dinov ID, Worthman CM, Sowell ER.. Puberty influences medial temporal lobe and cortical gray matter maturation differently in boys than girls matched for sexual maturity. Cereb Cortex. 2011;21(3):636-646.
Brand T, Kroonen J, Mos J, Slob AK. Adult partner preference and sexual behavior of male rats affected by perinatal endocrine manipulations. Horm Behav. 1991 Sep;25(3):323-341.
Brand T, Slob AK. Neonatal organization of adult partner preference behavior in male rats. Physiol. Behav. 1991a;49: 107-111.
Brand T, Slob AK. Perinatal flutamide and mounting and lordosis behavior in adult female Wistar and Sprague –Dawley rats. Behav Brain Res 1991;44:43-51.
Brand, T, Kroonen J, Mos J, Slob AK. Adult partner preference and sexual behavior of male rats affected by perinatal endocrine manipulations. Horm. Behav. 1991; 25: 323–341.
Breedlove SM. Minireview: Organizational hypothesis: instances of the fingerpost. Endocrinology. 2010, 151;9:4116–4122.
Breedlove SM. Prenatal Influences on Human Sexual Orientation: Expectations versus Data. Arch Sex Behav. 2017;46(6):1583–1592.
Brinton RD. Neurosteroids as regenerative agents in the brain: therapeutic implications. Nat Rev Endocrinol. 2013;9:241‐250.
Brock O, Baum MJ, Bakker J. The development of female sexual behavior requires prepubertal estradiol. J Neurosci. 2011;31:5574–5578.
Brown WM, Finn CJ, Cooke BM, Breedlove SM. Differences in finger length ratios between self-identified ‘‘butch’’ and ‘‘femme’’ lesbians, Arch. Sex. Behav. 2002a;31:123-127.
Burinkul S, Panyakhamlerd K, Suwan A, Tuntiviriyapun P, Wainipitapong S. Anti-Androgenic Effects Comparison Between Cyproterone Acetate and Spironolactone in Transgender Women: A Randomized Controlled Trial. J Sex Med. 2021 Jul;18(7):1299-1307.
Burke SM, Menks WM, Cohen-Kettenis PT, Klink DT, Bakker J. Click-evoked otoacoustic emissions in children and adolescents with gender identity disorder. Arch Sex Behav. 2014 Nov;43(8):1515-23.
Byne W, Tobet S, Mattiace LA, Lasco MS, Kemether E, Edgar MA, Morgello S, Buchsbaum MS, Jones LB. The interstitial nuclei of the human anterior hypothalamus: an investigation of variation with sex, sexual orientation, and HIV status. Horm. Behav. 2001;40: 86-92.
Byrd-Craven J, Geary DC. Ch. 7 An Evolutionary Understanding of Sex Differences In Ryan MK, Branscombe NR (eds.). The SAGE Handbook of Gender and Psychology. SAGE Publications New York, NY. 2018. pp. 100-114.
Cahill L. Why sex matters for neuroscience. Nat. Rev. Neurosci. 2006;7:477–484.
Cameron JL. Effects of sex hormones on brain development. Handbook of Developmental Cognitive Neuroscience. 2001;1:59–78.
Campbell C, Mallappa A, Wisniewski AB, Silovsky JF. Sexual Behavior of Prepubertal Children University of Oklahoma Health. in Handbook of Child and Adolescent Sexuality. 2012 Elsevier Inc.
Carani C, Rochira V, Faustini-Fustini M, Balestrieri A, Granata AR. Role of oestrogen in male sexual behaviour: insights from the natural model of aromatase deficiency. Clin. Endocrinol. 1999;51: 517–524.
Casey BJ. Beyond simple models of self-control to circuit-based accounts of adolescent behavior. Annu Rev Psychol. 2015 Jan 3;66:295-319.
Celotti F, Negri-Cesi P, Poletti A. Steroid metabolism in the mammalian brain: 5alpha-reduction and aromatization. Brain Res Bull. 1997;44:365–375.
Chang C, Lee SO, Wang RS, Yeh S, Chang TM. Androgen receptor (AR) physiological roles in male and female reproductive systems: lessons learned from AR-knockout mice lacking AR in selective cells. Biol Reprod. 2013;89(1):21.
Chung WCJ, Auger AP. Gender Differences in Neurodevelopment and Epigenetics. Pflugers Archiv : European journal of physiology. 2013;465(5):573-584.
Cochard LR. Netter’s Atlas of Human Embryology. Saunders, Elsevier Inc. 2012. pp. 68-82.
Cohen-Bendahan CC, van de Beek C, Berenbaum SA. Prenatal sex hormone effects on child and adult sex-typed behavior: methods and findings. Neurosci Biobehav Rev. 2005 Apr;29(2):353-84.
Cole LA. Biological functions of hCG and hCG-related molecules. Reprod Biol Endocrinol. 2010;8:102.
Collins DW, Kimura D. A large sex difference on a two-dimensional mental rotation task. Behav Neurosci. 1997, 111:845–849.
Cooke BM, Hegstrom CD, Villeneuve LS, Breedlove SM. Sexual differentiation of the vertebrate brain: principles and mechanisms. Front Neuroendocrinol 1998; 19: 323-362.
Cooke BM, Woolley CS. Gonadal hormone modulation of dendrites in the mammalian CNS. J Neurobiol. 2005;64(1):34–46.
Cooke BM, Woolley CS. Sexually dimorphic synaptic organization of the medial amygdala. J Neurosci. 2005;25(46):10759–10767.
Cooke PS, Nanjappa MK, Ko C, Prins GS, Hess RA. Estrogens in Male Physiology. Physiol Rev. 2017; 97: 995–1043.
Cosgrove KP, Mazure CM, Staley JK. Evolving Knowledge of Sex Differences in Brain Structure, Function and Chemistry. Biological psychiatry. 2007;62(8):847-855.
Coward K, Wells D. (eds.). Textbook of Clinical Embryology. Cambridge University Press. 2013. pp. 120-123.
Crespo-Castrillo A, Arevalo M-A. Microglial and Astrocytic Function in Physiological and Pathological Conditions: Estrogenic Modulation. International Journal of Molecular Sciences. 2020; 21(9):3219.
Creutz LM, Kritzer MF. Estrogen receptor-beta immunoreactivity in the midbrain of adult rats: regional, subregional, and cellular localization in the A10, A9, and A8 dopamine cell groups. J. Comp. Neurol. 2002;446:288–300.
Csatádi K, Altbäcker V, Lengyel E és Bilkó Á. A házinyúl szexuális viselkedése: intrauterin hatások. Állattani Közlemények (2004) 89(1): 55–66.
Davies W, Wilkinson LS. It is not all hormones: alternative explanations for sexual differentiation of the brain. Brain Res. 2006 Dec 18;1126(1):36-45.
Davis EC, Popper P, Gorski RA. The role of apoptosis in sexual differentiation of the rat sexually dimorphic nucleus of the preoptic area. Brain Res. 1996;734:10‐18.
Davis PG, Chaptal CV, McEwen BS. Independence of the differentiation of masculine and feminine sexual behavior in rats. Hormones and Behavior. 1979; l2(1): 12-19.
De Jonge FH, Muntjewerff JW, Louwerse AL, van de Poll NE. The influence of estrogen, testosterone, and progesterone on partner preference, receptivity and proceptivity. Physiol Behav 1986;37:885– 92.
de Jonge FH, Muntjewerff JW, Louwerse AL, Van de Poll NE. Sexual behavior and sexual orientation of the female rat after hormonal treatment during various stages of development. Horm. Behav. 1988;22, 100–115.
De Lorme KC, Schulz KM, Salas-Ramirez KY, Sisk CL. Pubertal testosterone organizes regional volume and neuronal number within the medial amygdala of adult male Syrian hamsters. Brain Res. 2012;1460:33–40.
De Vries GJ, Rissman EF, Simerly RB, Yang LY, Scordalakes EM, Auger CJ, Swain A, Lovell-Badge R, Burgoyne PS, Arnold AP. A model system for study of sex chromosome effects on sexually dimorphic neural and behavioral traits. J Neurosci. 2002;22:9005–9014.
Dean A, Sharpe RM. Anogenital distance or digit length ratio as measures of fetal androgen exposure: relationship to male reproductive development and its disorders. J Clin Endocrin Metab. 2013; 98(6):2230–810.
Deng Q, Wu Y, Zhang Z, Wang Y, Li M, Liang H, Gui Y. Androgen Receptor Localizes to Plasma Membrane by Binding to Caveolin-1 in Mouse Sertoli Cells. Int J Endocrinol. 2017:398-5916.
Dewing P, Shi T, Horvath S, Vilain E. Sexually dimorphic gene expression in mouse brain precedes gonadal differentiation. Brain Res Mol Brain Res. 2003 Oct 21;118(1-2):82-90.
Diotel N, Charlier TD, Lefebvre d’Hellencourt C, Couret D, Trudeau VL, Nicolau JC, Meilhac O, Kah O, Pellegrini E. Steroid Transport, Local Synthesis, and Signaling within the Brain: Roles in Neurogenesis, Neuroprotection, and Sexual Behaviors. Front Neurosci. 2018 Feb 20;12:84.
Domínguez-Salazar, E, Portillo,W, Baum MJ, Bakker J, Paredes RG. Effect of prenatal androgen receptor antagonist or aromatase inhibitor on sexual behavior, partner preference and neuronal Fos responses to estrous female odors in the rat accessory olfactory system. Physiol. Behav. 2002;75: 337–346.
Döhler KD, Coquelin A, Davis F, Hines M, Shryne JE, Gorski RA. Differentiation of the sexually dimorphic nucleus in the preoptic area of the rat brain is determined by the perinatal hormone environment. Neurosci Lett. 1982 Dec 13;33(3):295-298.
Dörner G, Rohde W, Stahl F, Krell L, Masius WG. A neuroendocrine predisposition for homosexuality in men. Arch Sex Behav. 1975 Jan;4(1):1-8.
Dörner G. Neuroendocrine response to estrogen and brain differentiation in heterosexuals, homosexuals, and transsexuals. Arch Sex Behav. 1988 Feb;17(1):57-75.
Edwards DP, Boonyaratanakornkit V. Rapid extranuclear signaling by the estrogen receptor (ER): MNAR couples ER and Src to the MAP kinase signaling pathway. Mol. Interv. 2003;3:12–15.
Ehrhardt AA, Meyer-Bahlburg HF. Effects of prenatal sex hormones on gender-related behavior. Science. 1981;211(4488):1312–1318.
Eibl-Eibesfeldt I. Human Ethology. Aldine Transaction. NY, 2007.
Eisenberg M, Hsieh TC, Lipshultz LI. The relationship between anogenital distance and age. Androlog.2013;1:90–93.
Eliasson, M.; Meyerson, B. J. Development of sociosexual approach behavior in male laboratory rats. J. Comp. Physiol. Psychol. 1981. 95: 103-165.
Ellis PJ, Erickson RP. Genetics of Sex Determination and Differentiation. In: Fetal and Neonatal Physiology (Fifth Edition) 2017; Vol.2, 1510–1519.e4.
Emmanuel M, Bokor BR. Tanner Stages. [Updated 2019 Apr 2]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470280/ (letöltés: 2021.05.21).
Faber KA, Hughes CL Jr. Dose-response characteristics of neonatal exposure to genistein on pituitary responsiveness to gonadotropin releasing hormone and volume of the sexually dimorphic nucleus of the preoptic area (SDN-POA) in postpubertal castrated female rats. Reprod Toxicol. 1993;7(1):35-39.
Faber KA, Hughes Jr. CL. The effect of neonatal exposure to diethylstilbestrol, genistein, and zearalenone on pituitary responsiveness and sexually dimorphic nucleus volume in the castrated adult rat. Biol. Reprod. 1991;45, 649–653.
Fernández-Guasti A, Kruijver FP, Fodor M, Swaab DF. Sex differences in the distribution of androgen receptors in the human hypothalamus. J Comp Neurol. 2000 Sep 25;425(3):422-435.
Fernández R, Guillamon A, Cortés-Cortés J, Gómez-Gil E, Jácome A, Esteva I, Almaraz M, Mora M, Aranda G, Pásaro E. Molecular basis of Gender Dysphoria: androgen and estrogen receptor interaction. Psychoneuroendocrinology. 2018 Dec;98:161-167.
Fisher AD, Ristori J, Morelli G, Maggi M.The molecular mechanisms of sexual orientation and gender identity. Mol Cell Endocrinol. 2018 May 15;467:3-13.
Foradori CD, Weiser MJ, Handa RJ. Non-genomic actions of androgens. Front Neuroendocrinol. 2008 May;29(2):169-81.
Forger NG, de Vries GJ, Breedlove SM. Ch. 47. Sexual Differentiation of Brain and Behavior. In: Plant T, Zeleznik A, eds. Knobil and Neill’s Physiology of Reproduction. 4th ed. Elsevier; 2015. pp: 2109-2155.
Forger NG. Cell death and sexual differentiation of the nervous system. Neuroscience. 2006;138:929–938.
Forger NG. Control of cell number in the sexually dimorphic brain and spinal cord. J Neuroendocrinol. 2009;21:393‐399.
Forger NG. Epigenetic mechanisms in sexual differentiation of the brain and behaviour. Philos Trans R Soc Lond B: Biol Sci. 2016;371:20150114.
Forger NG. Past, present and future of epigenetics in brain sexual differentiation. J Neuroendocrinol. 2018 Feb;30(2).
Forger NG. The organizational hypothesis and final common pathways: Sexual differentiation of the spinal cord and peripheral nervous system. Hormones and Behavior. 2009;55(5):605–610.
Fowler PA, Bhattacharya S, Flannigan S, Drake AJ, O’Shaughnessy PJ. Maternal cigarette smoking and effects on androgen action in male offspring: unexpected effects on second-trimester anogenital distance. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E1502–6.
Frye CA, Edinger KL, Lephart ED, Walf AA. 3alpha-androstanediol, but not testosterone, attenuates age-related decrements in cognitive, anxiety, and depressive behavior of male rats. Front Aging Neurosci. 2010 Apr 8;2:15.
Fu XD, Simoncini T. Extra-nuclear signaling of estrogen receptors. IUBMB Life. 2008;60:502–10.
Funakoshi T, Yanai A, Shinoda K, Kawano MM, Mizukami Y. G protein-coupled receptor 30 is an estrogen receptor in the plasma membrane. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006;346:904-910.
Garcia-Segura LM, Melcangi RC. Steroids and glial cell function. Glia. 2006;54(6):485-498.
Gardiner JR, Swain A. Chapter 7 – Sex Determination and Differentiation in: Knobil and Neill’s Physiology of Reproduction (Fourth Edition), Academic Press. Elsevier. 2015; 267–292.
Gatewood JD, Wills A, Shetty S, Xu J, Arnold AP, Burgoyne PS, Rissman EF. Sex chromosome complement and gonadal sex influence aggressive and parental behaviors in mice. J Neurosci. 2006;26:2335–2342.
Geary. Ch. 12. Sex Differences in Folk Psychology. In Geary DC. Male, Female: The Evolution of Human Sex Differences. American Psychological Association (APA). 3rd ed. 2021. pp. 353-394.
George FW, Ojeda SR. Changes in aromatase activity in the rat brain during embryonic, neonatal, and infantile development. Endocrinology. 1982;111:522–529.
Gillberg C, Cederlund M, Lamberg K, Zeijlon L. Brief report: „the autism epidemic”. The registered prevalence of autism in a Swedish urban area. J Autism Dev Disord. 2006 Apr;36(3):429-435.
Gillies GE, McArthur S. Estrogen actions in the brain and the basis for differential action in men and women: a case for sex-specific medicines. Pharmacol Rev. 2010 Jun;62(2):155-198.
Goddings AL, Mills KL, Clasen LS, Giedd JN, Viner RM, Blakemore SJ. The influence of puberty on subcortical brain development. Neuroimage. 2014;88:242-251.
Goldstein JM, Seidman LJ, Horton NJ, Makris N, Kennedy DN, Caviness VS Jr, Faraone SV, Tsuang MT. Normal sexual dimorphism of the adult human brain assessed by in vivo magnetic resonance imaging. Cereb Cortex. 2011;11:490–497.
Goldstein JM, Seidman LJ, O’Brien LM, Horton NJ, Kennedy DN, Makris N, Caviness VS, Jr, Faraone SV, Tsuang MT. Impact of normal sexual dimorphisms on sex differences in structural brain abnormalities in schizophrenia assessed by magnetic resonance imaging. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:154–164.
Gooren L. The biology of human psychosexual differentiation. Horm. Behav.2006;50:589–601.
Gooren LJ, Byne W. Sexual Orientation in Men and Women. in Pfaff DW (Ed.), Joëls M(Ed.) Hormones, Brain and Behavior, 3rd Edition Vol. 4: Clinically Important Effects on Brain and Behavior. Academic Press (Elsevier), London, UK, 2016, pp. 151-168.
Gooren LJ. The Endocrinology of Sexual Behavior and Gender Identity In Jameson JL (ed.) and De Grott LJ (ed.). Endocrinology – E-Book: Adult and Pediatric. 6th ed. Saunders Elsevier, 2010. Philadelphia. Vol.2, Ch. 124, pp. 2274-2287.
Gore AC, Martien KM, Gagnidze K, Pfaff D. Implications of prenatal steroid perturbations for neurodevelopment, behavior, and autism. Endocr Rev. 2014;35:961–991.
Goy RW, McEwen BS (eds). Sexual Differentiation of the Brain. MIT Press, Cambridge. 1980.
Graham JD, Clarke CL. Physiological action of progesterone in target tissues. Endocr Rev. 1997 Aug;18(4):502-19.
Grimbos T, Dawood K, Burriss RP, Zucker KJ, Puts DA. Sexual orientation and the second to fourth finger length ratio: a meta-analysis in men and women. Behav Neurosci. 2010 Apr;124(2):278-287.
Grumbach MM, Auchus RJ. Estrogen: consequences and implications of humanmutations in synthesis and action. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999;84 (12):4677–4694.
Grumbach MM. A window of opportunity: the diagnosis of gonadotropin deficiency in the male infant. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3122–3127.
Grumbach MM. Aromatase deficiency and its consequences. Adv Exp Med Biol. 2011;707:19-22.
Gur RE, Gur RC. Sex differences in brain and behavior in adolescence: Findings from the Philadelphia Neurodevelopmental Cohort. Neurosci Biobehav Rev. 2016;70:159–170.
Gurvich C, Hoy K, Thomas N, Kulkarni J. Sex Differences and the Influence of Sex Hormones on Cognition through Adulthood and the Aging Process. Brain Sci. 2018 Aug 28;8(9):163.
Halpern DF. Sex Differences in Cognitive Abilities. 4th Edition. Psychology Press, 2012.
Hammes SR. The further redefining of steroid‐mediated signaling. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:2168‐2170.
Harris GW, Levine S. Sexual differentiation of the brain and its experimental control. J. Physiol. 1965; 181, pp. 379-400.
Hazell GG, Yao ST, Roper JA, Prossnitz ER, O’Carroll AM, Lolait SJ. Localisation of GPR30, a novel G protein-coupled oestrogen receptor, suggests multiple functions in rodent brain and peripheral tissues. J. Endocrinol. 2009;202:223–36.
Hebbard PC, King RR, Malsbury CW, Harley CW. Two organisational effects of pubertal testosterone in male rats: Transient social memory and a shift away from LTP following a tetanus in hippocampal CA1. Exp Neurol. 2003;182:470–475.
Hebert LE, Weuve J, Scherr PA, Evans DA. Alzheimer disease in the United States (2010-2050) estimated using the 2010 census. Neurology. 2013 May 7;80(19):1778-1783.
Heemers HV, Tindall DJ. Androgen receptor (AR) coregulators: a diversity of functions converging on and regulating the AR transcriptional complex. Endocr Rev 2007; 28: 778-808
Heinlein CA, Chang C. The roles of androgen receptors and androgen-binding proteins in nongenomic androgen actions. Mol Endocrinol 2002; 16: 2181-2187.
Hembree WC, Cohen-Kettenis PT, Gooren L, et al. . Endocrine treatment of gender-dysphoric/gender-incongruent persons: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(11):3869–3903.
Henley CL, Nunez AA, Clemens LG. Estrogen treatment during development alters adult partner preference and reproductive behavior in female laboratory rats. Horm. Behav. 2009; 55:68–75.
Herting MM, Gautam P, Spielberg JM, Kan E, Dahl RE, Sowell ER. The role of testosterone and estradiol in brain volume changes across adolescence: a longitudinal structural MRI study. Hum Brain Mapp. 2014;35:5633–5645.
Herting MM, Sowell ER. Puberty and structural brain development in humans. Front Neuroendocrinol. 2016;44:122–137.
Hill RA, Boon WC. Estrogens, brain, and behavior: lessons from knockout mouse models. Semin Reprod Med. 2009;27(3):218–228.
Hines M, Ahmed SF, Hughes IA. Psychological outcomes and gender-related development in complete androgen insensitivity syndrome. Arch. Sex. Behav. 2003;32 (2), 93–101.
Hines M. Brain Gender. Oxford University Press, 2004.
Hines M. Neuroscience and Sex/Gender: Looking Back and Forward. J Neurosci. 2020 Jan 2;40(1):37-43.
Hines M. Prenatal testosterone and gender-related behaviour. Eur J Endocrinol. 2006;155:S115-21.
Hines M. Sex-related variation in human behavior and the brain. Trends Cogn Sci. 2010;14(10):448-456.
Hiort O, Holterhus PM. The molecular basis of male sexual differentiation. Eur J Endocrinol. 2000 Feb;142(2):101-110.
Hisasue S, Sasaki S, Tsukamoto T, Horie S. The relationship between second-to-fourth digit ratio and female gender identity. J Sex Med. 2012 Nov;9(11):2903-10.
Hofman MA, Swaab DF. The sexually dimorphic nucleus of the preoptic area in the human brain: a comparative morphometric study. J Anat. 1989;164:55‐72.
Hong H, Branham WS, Ng HW, Moland CL, Dial SL, Fang H, Tong W. Human sex hormone-binding globulin binding affinities of 125 structurally diverse chemicals and comparison with their binding to androgen receptor, estrogen receptor, and alpha-fetoprotein. Toxicol. Sci. 2015;143 (2), 333–348.
Huang PC, Kuo PL, Chou YY, Lin SJ, L CC. Association between prenatal exposure to phthalates and the health of newborns. Environ Int. 2009 Jan;35(1):14-20.
Hughes ZA, Liu F, Marquis K, Muniz L, Pangalos MN, Ring RH, Whiteside GT, Brandon NJ. Estrogen receptor neurobiology and its potential for translation into broad spectrum therapeutics for CNS disorders. Curr Mol Pharmacol. 2009;2(3):215–236.
Hyde JS. Gender similarities and differences. Annu Rev Psychol. 2014;65:373-398.
Ikegami S, Moriwake T, Tanaka H, Inoue M, Kubo T, Suzuki S, Kanzakili S, Seino Y. An ultrasensitive assay revealed age-related changes in serum oestradiol at low concentrations in both sexes from infancy to puberty. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;55(6):789–795.
Imperato-McGinley J, Peterson RE, Gautier T, Cooper G, Danner R, Arthur A, Shackleton C. Hormonal evaluation of a large kindredwith complete androgen insensitivity: evidence for secondary 5 alpha-reductase deficiency. J. Clin. Endocrinol.1982; Metab. 54 (5): 931–941.
Jazin E, Cahill L. Sex differences in molecular neuroscience: from fruit flies to humans. Nat Rev Neurosci. 2010 Jan;11(1):9-17.
Jedlicka P, Vlachos A, Schwarzacher SW, Deller T. A role for the spine apparatus in LTP and spatial learning. Behav Brain Res. 2008;192:12‐19.
Jennings KJ, de Lecea L. Neural and Hormonal Control of Sexual Behavior. Endocrinology. 2020;161(10):bqaa150.
Johnson RT, Breedlove SM, Jordan CL. Androgen receptors mediate masculinization of astrocytes in the rat posterodorsal medial amygdala during puberty. J Comp Neurol. 2013;521:2298–2309.
Jones RE, Lopez HK. Ch. 17. Brain sex. In Jones RE, Lopez HK. Human Reproductive Biology, 4th edition. Elsevier. 2014. pp. 303-321.
Jones RE. Ch. 17. Brain sex. In Jones RE. Human Reproductive Biology, Third Edition. Academic Press. 2006. pp. 463-490.
Jones RE. Ch. 6. Puberty. In Jones RE. Human Reproductive Biology, Third Edition. Academic Press. 2006. pp. 149-173.
Jordan CL, Williams TJ. Testosterone regulates terminal Schwann cell number and junctional size during developmental synapse elimination. Dev Neurosci. 2001;23(6):441–451.
Jost A, Vigier B, Prepin J, Perchellett JP. Studies on sex differentiation in mammals. Recent Progress in Hormone Research. 1973:29: 1-41.
Jost A. Le Controle Hormonal de la Différenciation du Sexe. Biological reviews. Cambridge Philosophical Society.1948;(23)2:201-236.
Jost A. Sexual organogenesis. In Adler N, Pfaff D, Goy RW (eds.) Handbook of behavioral neurobiology. 1985; Vol 7. Reproduction. Plenum, New York 1985, pp. 3–19.
Jost, A. Recherches sur la différenciation sexuelle de l’embryon de lapin: III. Rôle des gonades foetales dans la différenciation sexuelle somatique. Archives d’Anatomie Microscopique et de Morphologie Expérimentale, 1947, 36, 271–316 (idézi Ray et al., 2020).
Juraska JM, Sisk CL, DonCarlos LL. Sexual differentiation of the adolescent rodent brain: hormonal influences and developmental mechanisms. Hormones and behavior. 2013;64(2):203–210.
Juraska JM, Willing J, 2017. Pubertal onset as a critical transition for neural development and cognition. Brain Res 1654, 87–94.
Kaludjerovic J, Ward WE. The Interplay between Estrogen and Fetal Adrenal Cortex. J Nutr Metab. 2012;2012:837901.
Karlsson S A, Studer E, Kettunen P, Westberg L. Neural Androgen Receptors Modulate Gene Expression and Social Recognition But Not Social Investigation. Front. Behav. Neurosci., 16 March 2016. 10.
Kashon ML, Sisk CL. Pubertal maturation is associated with an increase in the number of androgen receptor-immunoreactive cells in the brains of male ferrets. Brain Res Dev Brain Res. 1994;78(2):237–242.
Kelly M. J., Levin E. R. (2001). Rapid actions of plasma membrane estrogen receptors. Trends Endocrinol. Metab. 12, 152–156.
Kimura D. Sex and cognition. Cambridge, MA: MIT Press; 2000.
Klinge CM. Estrogens regulate life and death in mitochondria. J. Bioenerg. Biomembr. 2017;49, 307–324.
Knickmeyer RC, Baron-Cohen S. Fetal testosterone and sex differences. Early Hum Dev. 2006 Dec;82(12):755-60.
Knoedler JR, Shah NM. Molecular mechanisms underlying sexual differentiation of the nervous system. Curr Opin Neurobiol. 2018;53:192-197.
Koss WA, Lloyd MM, Sadowski RN, Wise LM, Juraska JM. Gonadectomy before puberty increases the number of neurons and glia in the medial prefrontal cortex of female, but not male, rats. Dev Psychobiol. 2015 Apr;57(3):305-312.
Kraemer B, Noll T, Delsignore A, Milos G, Schnyder U, Hepp U. Finger length ratio (2D:4D) in adults with gender identity disorder. Arch Sex Behav. 2009 Jun;38(3):359-363.
Krebs-Kraft DL, Hill MN, Hillard CJ, McCarthy MM. Sex difference in cell proliferation in developing rat amygdala mediated by endocannabinoids has implications for social behavior. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107:20535–20540.
Kudwa AE, Bodo C, Gustafsson JA, Rissman EF. A previously uncharacterized role for estrogen receptor beta: Defeminization of male brain and behavior. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:4608–4612.
Kudwa AE, Michopoulos V, Gatewood JD, Rissman EF. Roles of estrogen receptors alpha and beta in differentiation of mouse sexual behavior. Neuroscience. 2006;138(3):921–928.
Lang F, Alevizopoulos K, Stournaras C. Targeting membrane androgen receptors in tumors”. Expert Opin. Ther. Targets. 2013;17 (8): 951–963.
Lee BJ. Association of depressive disorder with biochemical and anthropometric indices in adult men and women. Sci Rep. 2021 Jun 30;11(1):13596.
Lee HR, Kim TH, Choi KC. Functions and physiological roles of two types of estrogen receptors, ERα and ERβ, identified by estrogen receptor knockout mouse. Lab Anim Res. 2012;28(2):71–76.
Lenroot RK, Giedd JN. Sex differences in the adolescent brain. Brain and cognition. 2010;72(1):46.
Lenz KM, Nugent BM, Haliyur R, McCarthy MM. Microglia are essential to masculinization of brain and behavior. J Neurosci. 2013;33:2761–2772.
LeVay S. A difference in hypothalamic structure between heterosexual and homosexual men. Science. 1991; 253:1034–1037.
LeVay S. From mice to men: Biological factors in the development of sexuality. Front Neuroendocrinol. 2011 Apr;32(2):110-113.
Levine SC, Foley A, Lourenco S, Ehrlich S, Ratliff K. Sex differences in spatial cognition: Advancing the conversation. Wiley Interdisciplinary Reviews: Cognitive Science. 2016; 7: 127–155.
Linn M.C. Petersen AC. Emergence and characterization of sex differences in spatial ability: A meta-analysis. Child Development. 1985; 56: 1479-1498.
Liposits Zs. Szteroid hormonhatások a központi idegrendszerben: az új, béta típusú ösztrogén receptor szerepe élettani és kóros folyamatok szabályozásában. MTA. A Kémiai Tudományok Osztályának a 2002. májusi közgyűléshez kapcsolodó tudományos ülései https://www.kfki.hu/~cheminfo/osztaly/eloadas/liposits2.html (letöltés: 2021.12.20).
Lippa RA, Collaer ML, Peters M. Sex differences in mental rotation and line angle judgments are positively associated with gender equality and economic development across 53 nations. Arch Sex Behav. 2010;39(4):990-997.
Lippman M, Bolan G, Huff K. Interactions of antiestrogens with human breast cancer in long-term tissue culture. Cancer Treat Rep. 1976 Oct;60(10):1421-1429.
Liu AKL, Lim EJ, Ahmed I, Chang RC, Pearce RKB, Gentleman SM. Review: Revisiting the human cholinergic nucleus of the diagonal band of Broca. Neuropathol Appl Neurobiol. 2018 Dec;44(7):647-662.
Liu PY, Veldhuis JD. Ch. 12. Hypothalamo-Pituitary Unit, Testis, and Male Accessory Organs In Yen Jaffe’s Reproductive Endocrinology. Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management. 8th ed. Elsevier. Philadelphia, PA. 2019. pp. 285-300.
Lombardo MV, Ashwin E, Auyeung B, Chakrabarti B, Taylor K, Hackett G, Bullmore ET, Baron-Cohen S. Fetal testosterone influences sexually dimorphic gray matter in the human brain. J Neurosci. 2012 Jan 11;32(2):674-80.
Lösel R, Wehling M. Nongenomic actions of steroid hormones. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003; 4: 46-55.
Lucht M, Schaub RT, Meyer C, Hapke U, Rumpf HJ, Bartels T, von Houwald J, Barnow S, Freyberger HJ, Dilling H, John U. Gender differences in unipolar depression: a general population survey of adults between age 18 to 64 of German nationality. J Affect Disord. 2003 Dec;77(3):203-11.
Lüders E, Toga AW. Sex differences in brain anatomy. Prog Brain Res. 2010;186:3-12.
Lynn R. Sex Differences in Intelligence: The Developmental Theory. Mankind Quarterly 2017. 58:1, 9-43.
Ma MA, Morrison EH. Neuroanatomy, Nucleus Suprachiasmatic. [Updated 2022 Jul 25]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK546664/ (letöltés: 2022.08.23).
MacLusky NJ, Naftolin F. Sexual differentiation of the central nervous system. Science 1981 211 1294–1302. Can J Psychol. 1991 Dec;45(4):507-522.
Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schütz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, Mark M, Chambon P, Evans RM. The nuclear receptor superfamily: the second decade. Cell. 1995 Dec 15;83(6):835-9.
Mani SK, Allen JM, Clark JH, Blaustein JD, O’Malley BW. Convergent pathways for steroid hormone- and neurotransmitter-induced rat sexual behavior. Science. 1994;265:1246-1249.
Mank JE. Sex chromosomes and the evolution of sexual dimorphism: lessons from the genome. Am Nat. 2009 Feb;173(2):141-150.
Manning JT. Resolving the role of prenatal sex steroids in the development of digit ratio. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(39):16143–16144.
Martin JT, Nguyen DH. Anthropometric analysis of homosexuals and heterosexuals: Implications for early hormone exposure. Horm. Behav. 2004;45:31–39.
Matsuda K, Sakamoto H, Kawata M. Androgen action in the brain and spinal cord for the regulation of male sexual behaviors. Curr Opin Pharmacol. 2008;8:747‐751.
Matsumoto T, Takeyama K, Sato T, Kato Sb. Androgen receptor functions from reverse genetic models. J Steroid Biochem Mol Biol. 2003 Jun;85(2-5):95-99.
Mazur T. Gender dysphoria and gender change in androgen insensitivity or micropenis. Arch. Sex. Behav. 2005;34 (4):411-421.
McCarthy MM, Arnold AP, Ball GF, Blaustein JD, De Vries GJ. Sex differences in the brain: the not so inconvenient truth. J Neurosci. 2012;32(7):2241-2247.
McCarthy MM, Arnold AP. Reframing sexual differentiation of the brain. Nat. Neurosci. 2011;14:677–683.
McCarthy MM, Auger AP, Bale TL, De Vries GJ, Dunn GA, Forger NG, Murray EK, Nugent BM, Schwarz JM, Wilson ME. The epigenetics of sex differences in the brain. J Neurosci. 2009b;29:12815–12823.
McCarthy MM, De Vries GJ, Forger NG. Sexual differentiation of the brain: mode, mechanisms, and meaning. In: Pfaff DW, et al. (eds). Hormones, brain and behavior. Second ed. Academic Press; 2009(a).
McCarthy MM, Herold K, Stockman SL. Fast, furious and enduring: Sensitive versus critical periods in sexual differentiation of the brain. Physiol Behav. 2018;187:13-19.
McCarthy MM, Nugent BM. Epigenetic contributions to hormonally-mediated sexual differentiation of the brain. J Neuroendocrinol. 2013 Nov;25(11):1133-40.
McCarthy MM, Pickett LA, VanRyzin JW, Kight KE. Surprising Origins of Sex Differences in the Brain. Hormones and behavior. 2015;76:3-10.
McCarthy MM, Schlenker EH, Pfaff DW. Enduring consequences of neonatal treatment with antisense oligodeoxynucleotides to estrogen receptor messenger ribonucleic acid on sexual differentiation of rat brain. Endocrinology. 1993 Aug;133(2):433-439.
McCarthy MM. 2016. Multifaceted origins of sex differences in the brain. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 371:20150106.
McCarthy MM. Estradiol and the developing brain. Physiol Rev. 2008;88:91‐124.
McCarthy MM. Sexual Differentiation of Brain and Behavior. in Handbook of Neuroendocrinology, III. Hormones, brain function and behavior. Ch. 17. 2012; 397-413
McCarthy MM. Sexual Differentiation of the Brain in Man and Animals: Of Relevance to Klinefelter Syndrome? American journal of medical genetics Part C, Seminars in medical genetics. 2013;163C(1):3-15.
McCarthy. Multifaceted origins of sex differences in the brain. Phil. Trans. R. Soc. B. 2016; 371: 20150106.
McEwen BS, Akama KT, Spencer‐Segal JL, Milner TA, Waters EM. Estrogen effects on the brain: actions beyond the hypothalamus via novel mechanisms. Behav Neurosci. 2012;126:4‐16.
McEwen BS, Coirini H, Danielsson A, Frankfurt M, Gould E, Mendelson S, Schumacher M, Segarra A, Woolley C. Steroid and thyroid hormones modulate a changing brain. J Steroid Biochem Mol Biol. 1991;40:1-14.
McEwen BS, Milner TA. Understanding the broad influence of sex hormones and sex differences in the brain. J Neurosci Res. 2017;95(1-2):24-39.
McEwen BS. Sexual differentiation of the brain. Nature. 1981;291:610.
McFadden D, Pasanen EG. Comparison of the auditory systems of heterosexuals and homosexuals: Click-evoked otoacoustic emissions. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1998;95(5):2709-2713.
McFadden D. Masculinization effects in the auditory system. Arch. Sex Behav. 2002;31: 99–111.
McFadden D. Sexual Orientation and the Auditory System. Frontiers in neuroendocrinology. 2011;32(2):201-213.
McGinnis MY, Pfaff DW. Ch. 20. Sexual Behaviors. In Fink G, Pfaff DW, Levine J (eds.) Handbook of Neuroendocrinology. Elsevier. London, UK. 2012. pp: 485-495.
Melcangi RC, Magnaghi V, Galbiati M, Martini L. Formation and effects of neuroactive steroids in the central and peripheral nervous system. Int Rev Neurobiol. 2001a;46:145–176.
Melcangi RC, Magnaghi V, Galbiati M, Martini L. Glial cells: a target for steroid hormones. Prog Brain Res. 2001b;132:31–40.
Melcangi RC, Poletti A, Cavarretta I, Celotti F, Colciago A, Magnaghi V, Motta M, Negri-Cesi P, Martini L. The 5alpha-reductase in the central nervous system: expression and modes of control. J Steroid Biochem Mol Biol. 1998;65:295–299.
Menger Y, Bettscheider M, Murgatroyd C, Spengler D. Sex differences in brain epigenetics. Epigenomics. 2010 Dec;2(6):807-21.
Merkx, J. Effects of neonatal testicular hormones on preference behaviour in the rat. Behav. Brain Res. 1984; 12:1-7.
Meyerson BJ, Eliasson M, Hetta J. Sex-specific orientation in female and male rats: Development and effects of early endocrine manipulation. In: Kaye AM, Kaye M (eds.). Development of responsiveness to steroid hormones: Advances in the biosciences. Vol. 25. Oxford, England: Pergamon Press; 1979. pp.451-460.
Mhaouty-Kodja S. Role of the androgen receptor in the central nervous system. Mol Cell Endocrinol. 2018 Apr 15;465:103-112.
Milner TA, Thompson LI, Wang G, Kievits JA, Martin E, et al. Distribution of estrogen receptor beta containing cells in the brains of bacterial artificial chromosome transgenic mice. Brain Res. 2010;1351:74–96.
Mitra SW, Hoskin E, Yudkovitz J, Pear L, Wilkinson HA, et al. Immunolocalization of estrogen receptor beta in the mouse brain: comparison with estrogen receptor alpha. Endocrinology. 2003;144:2055–2067.
Mong JA, Kurzweil RL, Davis AM, Rocca MS, McCarthy MM. Evidence for sexual differentiation of glia in rat brain. Horm Behav. 1996;30:553–562.
Mong JA, McCarthy MM. Steroid-induced developmental plasticity in hypothalamic astrocytes: implications for synaptic patterning. J Neurobiol. 1999;40:602–619.
Morris JA, Jordan CL, Breedlove SM. Sexual differentiation of the vertebrate nervous system. Nat. Neurosci. 2004;7, 1034-1039.
Motta-Mena NV, Puts DA. Endocrinology of human female sexuality, mating, and reproductive behavior. Horm Behav. 2017 May;91:19-35.
Nef S, Parada LF. Hormones in male sexual development. Genes Dev. 2000 Dec 15;14(24):3075-86.
Ngun TC, Ghahramani N, Sánchez FJ, Bocklandt S, Vilain E. The genetics of sex differences in brain and behavior. Front Neuroendocrinol. 2011;32(2):227–246.
Ngun TC, Vilain E. The biological basis of human sexual orientation: is there a role for epigenetics? Adv Genet. 2014;86:167-184.
Ngun TC. Molecular mechanisms underlying sexual differentiation of the brain and behavior. Dissertation submitted in partial satisfaction of the requirements for the degree Doctor of Philosophy in Human Genetics. UCLA, LA, 2012
https://escholarship.org/content/qt7rx952v1/qt7rx952v1.pdf (letöltés: 2021.04.21).
Nguyen TV, Ducharme S, Karama S. Effects of Sex Steroids in the Human Brain. Mol Neurobiol. 2017 Nov;54(9):7507-7519.
Nguyen TV, McCracken J, Ducharme S, Botteron KN, Mahabir M, Johnson W, Israel M, Evans AC, Karama S. Testosterone-related cortical maturation across childhood and adolescence. Cereb Cortex. 2013;23:1424–1432
Nguyen T-V, McCracken JT, Albaugh MD, Botteron KN, Hudziak JJ, Ducharme S. A Testosterone-Related Structural Brain Phenotype Predicts Aggressive Behavior From Childhood to Adulthood. Psychoneuroendocrinology. 2016;63:109-118.
Nugent BM, Wright CL, Shetty AC, Hodes GE, Lenz KM, Mahurkar A, Russo SJ, Devine SE, McCarthy MM. Brain feminization requires active repression of masculinization via DNA methylation. Nat Neurosci 2015; 18: 690-697.
Numan M. Neurobiology of Social Behavior. Toward an Understanding of the Prosocial and Antisocial Brain. Academic Press. 2015, pages 109-164.
Numan P. Sexual Behaviors and Sexual Differentiation. Neurobiology of Social Behavior. Academic Press 2015; 109-164.
Nuñez JL, Huppenbauer CB, McAbee MD, Jurasaka JM, DonCarlos LL. Androgen receptor expression in the developing male and female rat visual and prefrontal cortex. J Neurobiol. 2003;56:293–302.
Nuñez JL, Sodhi J, Juraska JM. Ovarian hormones after postnatal day 20 reduce neuron number in the rat primary visual cortex. J Neurobiol. 2002 Sep 15;52(4):312-21.
Ogawa S, Chester AE, Hewitt SC, et al. Abolition of male sexual behaviors in mice lacking estrogen receptors alpha and beta (alpha beta ERKO). Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(26):14737–14741.
Ogawa S, Eng V, Taylor J, Lubahn DB, Korach KS, Pfaff DW. Roles of estrogen receptor‐alpha gene expression in reproduction‐related behaviors in female mice. Endocrinology. 1998;139:5070‐5081 (idézi Adhya et al., 2018).
Ogawa S, Lubahn DB, Korach KS, Pfaff DW. Behavioral effects of estrogen receptor gene disruption in male mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94(4):1476–1481.
Ooishi Y, Kawato S, Hojo Y, Hatanaka Y, Higo S, Murakami G, Komatsuzaki Y, Ogiue-Ikeda M, Kimoto T, Mukai H. Modulation of synaptic plasticity in the hippocampus by hippocampus-derived estrogen and androgen. J Steroid Biochem Mol Biol. 2012 Aug;131(1-2):37-51.
Panzica GC, Balthazart J, Frye CA, Garcia-Segura LM, Herbison AE, Mensah-Nyagan AG, McCarthy MM, Melcangi RC. Milestones on steroids and the nervous system: 10 years of basic and translational research. J Neuroendocrinol. 2012;24:1–15.
Papadopoulou E, Vafeiadi M, Agramunt S, Basagana X, Mathianaki K, Karakosta P, Spanaki A, Koutis A, Chatzi L, Vrijheid M, Kogevinas M. Anogenital distances in newborns and children from Spain and Greece: predictors, tracking and reliability. Paediatr Perinat Epidemiol. 2013;27:89–99.
Patchev AV, Gotz F, Rohde W. Differential role of estrogen receptor isoforms in sex‐specific brain organization. FASEB J. 2004;18:1568‐1570.
Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Why do many psychiatric disorders emerge during adolescence? Nat Rev Neurosci. 2008 Dec;9(12):947-57.
Pellegrini AD, Smith PK. Physical activity play: The nature and function of neglected aspect of play. Child Development. 1998;69:577-598.
Pelletier G. Steroidogenic enzymes in the brain: Morphological aspects. Progress in Brain Research. 2010;181:193–207.
Peper JS, Brouwer RM, van Baal GC, Schnack HG, van Leeuwen M, Boomsma DI, Kahn RS, Hulshoff Pol HE. Does having a twin brother make for a bigger brain? Eur J Endocrinol. 2009 May;160(5):739-46.
Phoenix CH, Goy RW, Gerall AA, Young WC. Organizing action of prenatally administered testosterone propionate on the tissues mediating mating behavior in the female guinea pig. Endocrinol. 1959;65:369–382.
Pilgrim C, Reisert I. Differences between male and female brains: developmental mechanism and implications. Horm. Metab. Res. 1992. Vol. 24, 353–359.
Pinos H, et al. The development of sex differences in the locus coeruleus of the rat. Brain Res Bull. 2001; 56:73–78.
Pozzo MLD, Aoki A. Stereological analysis of the hypothalamic ventromedial nucleus. II. Hormone-induced changes in the synaptogenic pattern. Brain Res Dev Brain Res. 1991;61:189–196.
Prince FP. The triphasic nature of Leydig cell development in humans, and comments on nomenclature. J Endocrinol. 2001 Feb;168(2):213-216.
Psarra A. M., Sekeris C. E. (2008). Steroid and thyroid hormone receptors in mitochondria. IUBMB Life 60, 210–223.
Puts D, Motta-Mena NV. Is human brain masculinization estrogen receptor-mediated? Reply to Luoto and Rantala. Horm Behav. 2018 Jan;97:3-4.
Puts DA, Jordan CL, Breedlove SM. Defending the brain from estrogen. Nat. Neurosci. 2006;9(2), 155-156.
Rabinovici J, Jaffe RB. Development and regulation of growth and differentiated function in human and subhuman primate fetal gonads. Endocr Rev. 1990 Nov;11(4):532-557.
Raveenthiran V. Controversies of Sex Re-assignment in Genetic Males with Congenital Inadequacy of the Penis. Indian J Pediatr. 2017 Sep;84(9):700-708.
Raznahan A, Lee Y, Stidd R, Long R, Greenstein D, Clasen L, Addington A, Gogtay N, Rapoport JL, Giedd JN. Longitudinally mapping the influence of sex and androgen signaling on the dynamics of human cortical maturation in adolescence. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Sep 28;107(39):16988-93.
Rettberg JR, Yao J, Brinton RD. Estrogen: A master regulator of bioenergetic systems in the brain and body. Frontiers in neuroendocrinology. 2014;35(1):8-30.
Reyes FI, Boroditsky RS, Winter JS, Faiman C. Studies on human sexual development. II. Fetal and maternal serum gonadotropin and sex steroid concentrations. J Clin Endocrinol Metab. 1974 Apr;38(4):612-617.
Ristori J, Cocchetti C, Romani A, Mazzoli F, Vignozzi L, Maggi M, Fisher AD. Brain Sex Differences Related to Gender Identity Development: Genes or Hormones? Int J Mol Sci. 2020 Mar 19;21(6):2123.
Romeo RD, Richardson HN, Sisk CL. Puberty and the maturation of the male brain and sexual behavior: recasting a behavioral potential. Neurosci Biobehav Rev. 2002 May;26(3):381-91.
Romeo RD, Sisk CL, 2001. Pubertal and seasonal plasticity in the amygdala. Brain Res. 889: 71–77.
Romeo RD. Puberty: a period of both organizational and activational effects of steroid hormones on neurobehavioural development. J Neuroendocrinol. 2003;15(12):1185–1192.
Roselli CE. Neurobiology of gender identity and sexual orientation. J Neuroendocrinol. 2018;30(7):e12562.2.
Rossetti MF, Cambiasso MJ, Holschbach MA, Cabrera R. Oestrogens and Progestagens: Synthesis and Action in the Brain. J Neuroendocrinol. 2016 Jul;28(7).
Ruigrok ANV, Salimi-Khorshidi G, Lai M-C, et al. A meta-analysis of sex differences in human brain structure. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2014;39(100):34-50.
Sacher J, Neumann J, Okon-Singer H, Gotowiec S, Villringer A. Sexual dimorphism in the human brain: evidence from neuroimaging. Magn Reson Imaging. 2013 Apr;31(3):366-75.
Sadler TW. Langman’s medical embryology. Central Nervous System. Fourteenth edition. Philadelphia. 2019. pp. 313-350.
Ságodi A, Sólyom E, Kiss-Tóth E. A pubertas fejlődését szabályozó neuroendokrin mechanizmusok. Irodalmi áttekintés. Orv Hetil. 2018; 159(29): 1175–1182.
Ságodi L, Kiss-Tóth E. Ösztrogének és ösztrogén hatású vegyületek. Egészségtudományi Közlemények, 6. kötet, 1. szám (2016), pp. 98–106.
Sakuma Y. Gonadal steroid action and brain sex differentiation in the rat. J Neuroendocrinol. 2009;21:410‐414.
Sathyanarayana S, Beard L, Zhou C, Grady R. Measurement and correlates of ano-genital distance in healthy, newborn infants. International Journal of Andrology. 2010;33:317–323.
Sato SM, Schulz KM, Sisk CL, Wood RI, 2008. Adolescents and androgens, receptors and rewards. Horm. Behav 53, 647–658.
Sato T, Matsumoto T, Kawano H, Watanabe T, Uematsu Y, Sekine K, Fukuda T, Aihara K, Krust A, Yamada T, Nakamichi Y, Yamamoto Y, Nakamura T, Yoshimura K, Yoshizawa T, Metzger D, Chambon P, Kato S. Brain masculinization requires androgen receptor function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Feb 10;101(6):1673-1678.
Savic I, Berglund H, Gulyas B, Roland P. Smelling of odorous sex hormone-like compounds causes sex-differentiated hypothalamic activations in humans. Neuron. 2001; 31: 661–668.
Savic I, Garcia-Falgueras A, Swaab DF. Sexual differentiation of the human brain in relation to gender identity and sexual orientation. Prog Brain Res. 2010;186:41-62.
Savic I., Berglun H, Lindstrom P. Brain response to putative pheromones in homosexual men. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005;102, 7356–7361.
Schafer DP, Lehrman EK, Kautzman AG, Koyama R, Mardinly AR, Yamasaki R, Ransohoff RM, Greenberg ME, Barres BA, Stevens B. Microglia sculpt postnatal neural circuits in an activity and complement-dependent manner. Neuron. 2012;74:691–705
Schoenwolf GC, Bleyl SB, Brauer PR, Francis-West PH. Larsen’s Human Embryology. Churchill Livingstone. 2014. pp. 197-233.
Schulz KM, Molenda-Figueira HA, Sisk CL. Back to the future: the organizational-activational hypothesis adapted to puberty and adolescence. Horm Behav. 2009;55(5):597-604.
Schulz KM, Sisk CL. The organizing actions of adolescent gonadal steroid hormones on brain and behavioral development. Neurosci Biobehav Rev. 2016 Nov;70:148-158.
Schwarz JM, McCarthy MM. Steroid-induced sexual differentiation of the brain: Multiple pathways, one goal. J Neurochem. 2008;105:1561–1572
Schwarz JM, Sholar PW, Bilbo SD. Sex differences in microglial colonization of the developing rat brain. J Neurochem. 2012;120:948–963.
Scott HM, Mason JI, Sharpe RM. Steroidogenesis in the fetal testis and its susceptibility to disruption by exogenous compounds. Endocrine Rev 2009; 30: 883-925.
Sforza C, Rango M, Galante D, Bresolin N, Ferrario VF. Spontaneous blinking in healthy persons: an optoelectronic study of eyelid motion. Ophthalmic Physiol Opt. 2008;28: 345–353.
Shah NM, Jessell TM, Sanes JR. Sexual. Differentiation of the Nervous System. in: Kandel ER et al. (ed.). Principles of Neural Science. 5th edition. The McGraw-Hill Companies, Inc. NY. 2013.
Shah NM, Pisapia DJ, Maniatis S, Mendelsohn MM, Nemes A, Axel R. Visualizing sexual dimorphism in the brain. Neuron. 2004;43:313‐319.
Shughrue PJ, Lane MV, Merchenthaler I. Biologically active estrogen receptor-beta: evidence from in vivo autoradiographic studies with estrogen receptor alpha-knockout mice. Endocrinology. 1999;140:2613–2620.
Shughrue PJ, Merchenthaler I. Distribution of estrogen receptor beta immunoreactivity in the rat central nervous system. J. Comp. Neurol. 2001;436:64–81.
Shughrue PJ, Scrimo PJ, Merchenthaler I. Evidence for the colocalization of estrogen receptor-beta mRNA and estrogen receptor-alpha immunoreactivity in neurons of the rat forebrain. Endocrinology. 1998;139:5267–70
Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Distribution of androgen and estrogen receptor mRNA-containing cells in the rat brain: an in situ hybridization study. Journal of Comparative Neurology. 1990;294:76–95.
Simerly RB. Wired for reproduction: organization and development of sexually dimorphic circuits in the mammalian forebrain. Annu Rev Neurosci. 2002;25:507‐536.
Simpkins JW, Yang SH, Sarkar SN, Pearce V. Estrogen actions on mitochondria—physiological and pathological implications. Mol. Cell. Endocrinol. 2008;290: 51–59.
Sisk C, Lonstein JS, Gore AC. Critical periods during development Hormonal influences on neurobehavioral transitions across the life span. In Pfaff DW (ed.), Neuroscience in the 21st Century. New York. Springer, 2013. pp: 1715-1752.
Sisk CL, Foster DL, 2004. The neural basis of puberty and adolescence. Nat. Neurosci 7, 1040–1047.
Sisk CL, Zehr JL. Pubertal hormones organize the adolescent brain and behavior. Front Neuroendocrinol. 2005;26:163–174.
Smith EP, Boyd J, Frank GR, Takahashi H, Cohen RM, Specker B, Williams TC, Lubahn DB, Korach KS. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N. Engl. J. Med.1994; 331: 1056–1061.
Spary EJ, Chapman SE, Sinfield JK, Maqbool A, Kaye J, Batten TF. Novel G protein-coupled oestrogen receptor GPR30 shows changes in mRNA expression in the rat brain over the oestrous cycle. Neurosignals. 2013;21:14–27.
Styne DS, Melvin M. Grumbach MM. Chapter 25. Physiology and Disorders of Puberty. In Melmed S, Polonsky KS, Larsen, PR, Kronenberg HM (eds.). Williams Textbook of Endocrinology, 13th edition. Elsevier, Inc. 2016. pp. 1074-1218.
Swaab DF, Hofman MA. An enlarged suprachiasmatic nucleus in homosexual men. Brain Res 1990;537:141-148.
Swaab DF, Hofman MA. Sexual differentiation of the human hypothalamus: ontogeny of the sexually dimorphic nucleus of the preoptic area. Dev. Brain Res. 1988;44, 314–318.
Swaab DF. Ch. 11 Infundibular nucleus (arcuate nucleus), subventricular nucleus and median eminence Editor(s): Dick F. Swaab DF (ed.). Handbook of Clinical Neurology. Elsevier. Volume 79, 2003. pp: 249-261.
Swaab DF. Sexual differentiation of the brain and behavior. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007 Sep;21(3):431-44.
Swaab DF. Sexual differentiation of the human brain: relevance for gender identity, transsexualism and sexual orientation. Gynecol Endocrinol. 2004;19:301-312.
Swan SH, Main KM, Liu F, et al. Decrease in anogenital distance among male infants with prenatal phthalate exposure. Environ Health Perspect. 2005;113:1056–1061.
Swartz SK, Soloff MS. The lack of estrogen binding by human α-fetoprotein. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1974; 39(3): 589-591.
Swedenborg E, Power KA, Cai W, Pongratz I, Ruegg J. Regulation of estrogen receptor beta activity and implications in health and disease. Cell Mol Life Sci. 2009;66(24):3873–3894.
Szarka A, Keszler G. (szerk.). Klinikai kémia. Typotex Kiadó. 2014.
Sziva RE. D-vitaminhiány és az androgének kardio- és cerebrovaszkuláris hatásai hím patkány koszorúereken és nőstény patkány agyi ereken. Doktori értekezés. Semmelweis Egyetem. 2021. http://old.semmelweis.hu/wp-content/phd/phd_live/vedes/export/szivareka.d.pdf (letöltés: 2021.12.20).
Taraborrelli S. Physiology, production and action of progesterone. Acta Obstet Gynecol Scand 2015; 94: 8-16.
Tata JR. Signalling through nuclear receptors. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002;3:702–710.
Thankamony A, Ong KK, Dunger DB, Acerini CL, Hughes IA. Anogenital distance from birth to 2 years: a population study. Environ Health Perspect. 2009;117:1786-1790.
Thankamony A, Pasterski V, Ong KK, Acerini CL, Hughes IA. Anogenital distance as a marker of androgen exposure in humans. Andrology. 2016;4(4):616–625.
Thomas P. Membrane Androgen Receptors Unrelated to Nuclear Steroid Receptors. Endocrinology. 2019 Apr 1;160(4):772-781.
Thornton J, Zehr JL, Loose MD. Effects of prenatal androgens on rhesus monkeys: a model system to explore the organizational hypothesis in primates, Horm. Behav.2009; 55: 633–645.
Todd BJ, Schwarz JM, McCarthy MM. Prostaglandin-E2: A point of divergence in estradiol- mediated sexual differentiation. Horm Behav. 2005;48:512–521.
Toga AW, Thompson PM. Mapping brain asymmetry. Nat Rev Neurosci. 2003 Jan;4(1):37-48.
Tőke J, Czirják G, Bezzegh A, Vásárhelyi B, Rácz K, Patócs A. Az ösztradiol hatásai és jelentősége férfiakban. Orv. Hetil., 2014, 155(23), 891–896.
Tsukahara S. Sex differences and the roles of sex steroids in apoptosis of sexually dimorphic nuclei of the preoptic area in postnatal rats. J Neuroendocrinol. 2009;21:370‐376.
Tsutsui K, Ukena K, Takase M, Kohchi C, Lea RW. Neurosteroid biosynthesis in vertebrate brains. Comp Biochem Physiol C Pharmacol Toxicol Endocrinol. 1999 Oct;124(2):121-129.
Ugrumov MV, Pavlova EN, Kolacheva AA, Dil’mukhametova LK, Bogdanov VV, Blokhin V, Pronina TS. The Periventricular Nucleus as a Brain Center Containing Dopaminergic Neurons and Neurons Expressing Individual Enzymes of Dopamine Synthesis. Int J Mol Sci. 2022 Jun 16;23(12):6739.
Uphouse L. Pharmacology of serotonin and female sexual behavior. Pharmacol Biochem Behav. 2014;121:31-42.
van der Eerden BC, van Til NP, Brinkmann AO, Lowik CW, Wit JM, Karperien M. Gender differences in expression of androgen receptor in tibial growth plate and metaphyseal bone of the rat. Bone. 2002 Jun;30(6):891-896.
van Honk J, Schutter DJ, Bos PA, Kruijt AW, Lentjes EG, Baron‐Cohen S. Testosterone administration impairs cognitive empathy in women depending on second‐to‐fourth digit ratio. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:3448‐3452.
Van Nas A, GuhaThakurta D, Wang SS, Yehya N, Horvath S, Zhang B, Ingram-Drake L, Chaudhuri G, Schadt EE, Drake TA, Arnold AP, Lusis AJ. Elucidating the role of gonadal hormones in sexually dimorphic gene coexpression networks. Endocrinol. 2009;150:1235–1249
Van Oers K, Klunder M, Drent PJ. Context dependence of personalities: Risk-taking behavior in a social and a nonsocial situation. Behav. Ecol. 2005;16:716–723.
Vega Matuszczyk J, Fernandez-Guasti A, Larsson K. Sexual orientation, proceptivity, and receptivity in the male rat as a function of neonatal hormonal manipulation. Horm Behav. 1988 Sep;22(3):362-78.
Vega Matuszczyk JV, Larsson K. Sexual preference and feminine and masculine sexual behavior of male rats prenatally exposed to antiandrogen or antiestrogen. Horm. Behav. 1995;29:191-206.
Vijayakumar N, Op de Macks Z, Shirtcliff EA, Pfeifer JH. Puberty and the human brain: Insights into adolescent development. Neurosci. Biobehav. Rev. 2018;92:417-436.
Vogel JJ, Bowers CA, Vogel DS. Cerebral lateralization of spatial abilities: A meta-analysis. Brain Cogn. 2003;52:197-204.
Voyer D, Voyer S, Bryden MP. (1995). Magnitude of sex differences in spatial abilities: A meta-analysis and consideration of critical variables. Psychological Bulletin. 1995; 117: 250–270.
Vreeburg JTM, van der Vaart PDM, van der Schoot P. Prevention of central defeminization but not masculinization in male rats by inhibition neonatally of oestrogen biosynthesis. J. Endocr. 1977;14: 375-382.
Wagner CK, Nakayama AY, De Vries GJ. Potential role of maternal progesterone in the sexual differentiation of the brain. Endocrinology. 1998 Aug;139(8):3658-3661.
Walker DM, Gore AC. Epigenetic impacts of endocrine disruptors in the brain. Front Neuroendocrinol. 2016;44:1–26.
Wallen K. Hormonal influences on sexually differentiated behavior in nonhuman primates. Front Neuroendocrinol. 2005;26(1):7-26.
Wallien MS, Zucker KJ, Steensma TD, Cohen-Kettenis PT. 2D:4D finger-length ratios in children and adults with gender identity disorder. Horm Behav. 2008 Aug;54(3):450-454.
Walters MR, Nemere I. Receptors for steroid hormones: membrane-associated and nuclear forms. Cell Mol Life Sci. 2004 Sep;61(18):2309-2321.
Wang C, Liu Y, Cao JM. G protein-coupled receptors: extranuclear mediators for the non-genomic actions of steroids. Int J Mol Sci. 2014 Sep 1;15(9):15412-25.
Wass J, Owen K, Turner H (eds.). Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes. Ch.4. Reproductive endocrinology. Third edition. Oxford University Press. 2014. 297-424.
Waters EM, Thompson LI, Paterl P, Gonzalez AD, Ye H, Filardo EJ, Clegg DJ, Goreka J, Akama KT, McEwen BS, Milner TA. G-Protein-Coupled Estrogen Receptor 1 Is Anatomically Positioned to Modulate Synaptic Plasticity in the Mouse Hippocampus. J. Neurosci. 2015;35.
Webster S, de Wreede R. Embryology at a Glance. Second Edition. John Wiley & Sons, Ltd. Oxford. 2016.pp. 90-92.
Wehling M, Lösel R. Non-genomic steroid hormone effects: membrane or intracellular receptors? J Steroid Biochem Mol Biol. 2006 Dec;102(1-5):180-183.
Weigel NL, Moore NL. Cyclins, cyclin dependent kinases, and regulation of steroid receptor action. Mol Cell Endocrinol. 2007;265-266:157–161.
Weissman MM, Bland RC, Canino GJ, Faravelli C, Greenwald S, Hwu HG, Joyce PR, Karam EG, Lee CK, Lellouch J, Lépine JP, Newman SC, Rubio-Stipec M, Wells JE, Wickramaratne PJ, Wittchen H, Yeh EK. Cross-national epidemiology of major depression and bipolar disorder. JAMA. 1996 Jul 24-31;276(4):293-299.
Welsh M, Saunders PT, Sharpe RM. The critical time window for androgen-dependent development of the Wolffian duct in the rat. Endocrinology. 2007;148:3185–3195.
Whalen RE, Gladue BA, Olsen KL. Lordotic behavior in male rats: genetic and hormonal regulation of sexual differentiation. Horm Behav. 1986 Mar;20(1):73-82.
Whirledge S, Cidlowski JA. Ch.6. Steroid Hormone Action In Yen Jaffe’s Reproductive Endocrinology. Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management. 8th ed. Elsevier. Philadelphia, PA. 2019. pp. 115-131.
Whitten PL, Patisaul HB. Cross-species and interassay comparisons of phytoestrogen action. Environ Health Perspect. 2001;109 Suppl 1(Suppl 1):5–20.
Williams TJ, Pepitone ME, Christensen SE, Cooke BM, Huberman AD, Breedlove NJ, Breedlove TJ, Jordan CL, Breedlove SM. Finger-length ratios and sexual orientation. Nature. 2000 Mar 30;404(6777):455-456.
Wilson CA, Davies DC. The control of sexual differentiation of the reproductive system and brain. Reproduction. 2007; 133: 331–359.
Wilson JD. The Role of Androgens in Male Gender Role Behavior. Endocrine Reviews. 1999; Volume 20, Issue 5, 1 October 1999, 726–737.
Wisniewski AB, Migeon CJ, Meyer-Bahlburg HF, Gearhart JP, Berkovitz GD, Brown TR, Money J. Complete Androgen Insensitivity Syndrome: Long-Term Medical, Surgical, and Psychosexual Outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8):2664–2669.
Wisniewski AB, Migeon CJ. Long-term perspectives for 46,XY patients affected by complete androgen insensitivity syndrome or congenital micropenis. Semin. Reprod. Med. 2002;20(3): 297–304.
Wizemann TM, Pardue ML (eds.). Institute of Medicine (US) Committee on Understanding the Biology of Sex and Gender Differences. Exploring the Biological Contributions to Human Health: Does Sex Matter? Washington (DC): National Academies Press (US); 2001.
Wong M, Moss RL. Long-term and short-term electrophysiological effects of estrogen on the synaptic properties of hippocampal CA1 neurons. J. Neurosci. 1992;12:3217–3225.
Wooten GF, Currie LJ, Bovbjerg VE, Lee JK, Patrie J. Are men at greater risk for Parkinson’s disease than women? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 Apr;75(4):637-9.
Wu FC, Butler GE, Kelnar CJ, Sellar RE. Patterns of pulsatile luteinizing hormone secretion before and during the onset of puberty in boys: a study using an immunoradiometric assay. J Clin Endocrinol Metab. 1990 Mar;70(3):629-37.
Wu MV, Manoli DS, Fraser EJ, Coats JK, Tollkuhn J, Honda S, Harada N, Shah NM. Estrogen masculinizes neural pathways and sex-specific behaviors. Cell. 2009;139:61–72.
Wu MV, Shah NM. Control of masculinization of the brain and behavior. Curr Opin Neurobiol. 2011;21(1):116-123.
Xu H, Qin S, Carrasco GA, Dai Y, Filardo EJ, et al. Extra-nuclear estrogen receptor GPR30 regulates serotonin function in rat hypothalamus. Neuroscience. 2009;158:1599–1607.
Yang CF, Shah NM. Representing Sex in the Brain, One Module at a Time. Neuron. 2014;82(2):261-278.
Yu M, M Das J. Neuroanatomy, Nucleus Supraoptic. [Updated 2022 Jul 25]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556087/ (letöltés: 2022.08.23).
Zárate S, Stevnsner T, Gredilla R. Role of Estrogen and Other Sex Hormones in Brain Aging. Neuroprotection and DNA Repair. Front Aging Neurosci. 2017;9:430. Published 2017 Dec 22.
Zehr JL, Nichols LR, Schulz KM, Sisk CL. Adolescent development of neuron structure in dentate gyrus granule cells of male Syrian hamsters. Dev Neurobiol. 2008;68(14):1517–1526.
Zuloaga DG, Jordan CL, Breedlove SM. The Organizational Role of Testicular Hormones and the Androgen Receptor in Anxiety-Related Behaviors and Sensorimotor Gating in Rats, Endocrinology, Volume 152, Issue 4, 1 April 2011, Pages 1572–1581.
Zuloaga DG, Puts DA, Jordan CL, Breedlove SM. The role of androgen receptors in the masculinization of brain and behavior: What we’ve learned from the testicular feminization mutation. Horm. Behav. 2008; 53(5): 613-626.
Zwain IH, Yen SSC. Dehydroepiandrosterone: Biosynthesis and Metabolism in the Brain. Endocrinology. 1999; 140(2): 880-887.
Az Emberi Agy és Elme Változatossága
info@domain.com
+1 800 321 443